Karel II van Mantua (Mantua, 31 oktober 1629 - aldaar, 14 augustus 1665) was de enige zoon van Karel III van Mayenne, zelf een zoon van Karel I van Mantua, en van Maria van Mantua, een dochter van Frans IV van Mantua. Hij volgde in 1637 zijn grootvader Karel I van Mantua op als hertog van Nevers, Rethel, Mayenne en Mantua, markgraaf van Monferrato en heer van Arches. In 1632 was hij al hertog van Mayenne geworden in opvolging van zijn oom Ferdinand. Tot 1647 regeerde de minderjarige Karel onder het regentschap van zijn moeder. Zij keerde zich af van de pro-Franse politiek van haar schoonvader om zich voor Noord-Italië meer te richten op het Keizerrijk. Zij huwelijkte haar kinderen ook uit aan Habsburgers. Karel zette het beleid van zijn moeder voort, maar dit wekte de toorn op van Lodewijk XIV van Frankrijk. Hij was een spilziek vorst en moest in 1657 Mayenne en vervolgens Nevers en Rethel in 1659 uit geldnood verkopen aan Mazarin. Karel was in Mantua vaak afwezig door de talrijke bezoeken aan zijn maîtresse in Casal, waardoor het landsbestuur verwaarloosd werd. De keizer ontsloeg hem uit zijn functies van keizerlijk vicaris voor Mantua en van generalissimus van het Rijk. Karel was gehuwd met Isabella (1629-1685), dochter van Leopold V van Habsburg, landvorst van Tirol, en werd de vader van Karel III Ferdinand. Hij stierf in 1665, door inname van een giftig afrodisiacum.
