Genetica

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Portal.svg Portaal Genetica
DNA, het molecuul dat de basis vormt van erfelijkheid. DNA heeft de structuur van een dubbele helix. Twee gedraaide ketens van fosfaat- en desoxyribosegroepen vormen de ruggengraat van de structuur, waaraan nucleotiden vastzitten, die met de nucleotiden van de andere keten verbonden zijn als de treden van een wenteltrap.

Genetica (van Grieks γενετικός (genetikos), genitief, afkomstig van γένεσις (genesis), "oorsprong") of erfelijkheidsleer is de wetenschap die erfelijkheid probeert te beschrijven en verklaren. Het inzicht dat levende wezens eigenschappen van hun ouders erven wordt al duizenden jaren gebruikt bij het kweken van gewassen en fokken van dieren. De basisregels van de genetica - hoe organismen eigenschappen aan hun nakomelingen doorgeven - werden in de negentiende eeuw ontdekt door Gregor Mendel, wiens werk rond 1900 bekend werd.

De vererving van eigenschappen gebeurt in de eerste plaats door middel van genen, eenheden van erfelijke informatie. De moleculaire bouw van genen werd pas in het midden van de twintigste eeuw ontrafeld. Een centrale rol speelt DNA, een molecuul dat voorkomt in alle levende cellen. DNA bestaat uit twee in elkaar gedraaide ketens van desoxyribose-fosfaat, waaraan vier verschillende soorten nucleotiden zitten.

De volgorde van deze nucleotiden vormt een code die het organisme informatie geeft hoe het eiwitten kan maken, die van levensbelang voor de cel zijn. Binnen een cel worden deze eiwitten, ketens van aminozuren, aangemaakt door het aflezen van deze code. De volgorde van nucleotiden in het DNA bepaalt de volgorde van aminozuren in het eiwit. De volgorde van de aminozuren bepaalt weer de scheikundige eigenschappen van het eiwit maar ook welke vormen het eiwit in de ruimte kan aannemen en welke rol het in de cel kan spelen zodat de cel en het organisme in leven blijft. Een verandering van het DNA leidt ertoe dat de cel andere of zelfs geen eiwitten aanmaakt, zodat de cel en het hele organisme anders (of niet meer) functioneert.

Een cel kan zijn DNA kopiëren om bij een celdeling deze kopie door te geven aan een dochtercel. Andere kopieën worden door het organisme via geslachtscellen doorgegeven aan zijn nakomelingen.

Toepassingen van moderne genetische kennis vormen bijvoorbeeld genetische manipulatie in de biotechnologie, de behandeling van erfelijke aandoeningen in de geneeskunde en de opsporing van personen in het forensisch onderzoek. Ook biedt de genetica biologen inzicht in de verwantschap tussen individuele organismen, soorten en geslachten enzovoorts.

Klassieke genetica[bewerken]

Foto van een Zweedse domineesfamilie rond 1948. Familieleden lijken vaak qua uiterlijk op elkaar. Deze kenmerken worden van ouder op kind doorgegeven en worden erfelijke eigenschappen genoemd.

Erfelijke eigenschappen[bewerken]

Organismen kunnen bepaalde eigenschappen doorgeven aan hun nakomelingen. Zulke eigenschappen worden erfelijke eigenschappen genoemd en gaan van ouders op nakomelingen over. Een erfelijke eigenschap hoeft zich niet altijd in een nakomeling te uiten maar kan ook een of meer generaties overslaan. Bij mensen is de kleur van de ogen een voorbeeld van een erfelijke eigenschap.[1]

Alle erfelijke eigenschappen worden samen, of ze nu wel of niet tot uiting komen, het genotype van een organisme genoemd.[2] Alle eigenschappen die samen het uiterlijk, gedrag en overig merkbaar functioneren van een organisme bepalen worden samen het fenotype genoemd. Omdat niet alle eigenschappen erfelijk zijn, zijn genotype en fenotype niet hetzelfde. Het fenotype is het resultaat van het genotype en de omgeving waarin het organisme zich bevindt.[3] Anders gezegd: de mate waarin een erfelijke eigenschap van een organisme tot uitdrukking komt is afhankelijk van de omgeving (het milieu).

Wanneer bijvoorbeeld huid regelmatig aan zonlicht met ultraviolette straling wordt blootgesteld, wordt in de huid meer pigment gevormd en wordt de huid donkerder getint. De mate waarin pigmentvorming tot uitdrukking komt, is daarom onderdeel van het fenotype. In het geval van albinisme wordt echter helemaal geen pigment aangemaakt. Albinisme is een erfelijke eigenschap en onderdeel van het genotype.[4]

Genen[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie Gen voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
Een vierkant van Punnett voor de kruising tussen twee heterozygote erwtenplanten met paarse (B) en witte (b) bloemen.

De manier waarop organismen eigenschappen doorgeven aan hun nakomelingen werd ontdekt door de 19e-eeuwse botanicus en monnik Gregor Mendel, door middel van experimenten met erwtenplanten. De principes van erfelijkheid worden daarom wel de Wetten van Mendel genoemd. Organismen geven eigenschappen door aan hun nageslacht in discrete eenheden, die genen genoemd worden.[5] Elk gen heeft invloed op een bepaalde eigenschap van een organisme. In Mendels experimenten kwamen planten met paarse en met witte bloemen voor. Er bestaan in dit voorbeeld verschillende versies van hetzelfde gen: een voor een paarse en een voor een witte bloemkleur. Zulke verschillende versies van een gen worden allelen genoemd. Mendel merkte dat het kruisen van de twee varianten geen planten met een gemengde bloemkleur geeft.

Een organisme als de erwtenplant heeft niet één, maar twee versies van elk gen, één van elke ouder. Het aantal allelen dat een organisme heeft wordt de ploïdie genoemd. Een haploïde organisme heeft maar één kopie van elk gen, een diploïde organisme heeft er twee, een triploïde organisme drie en een tetraploïde organisme vier. Veel planten en dieren, waaronder verreweg de meeste zoogdieren, zijn diploïde. Als een diploïde organisme twee dezelfde allelen van een gen heeft, wordt het organisme homozygoot genoemd. Als het twee verschillende allelen bezit, spreekt men van een heterozygoot. Een homozygote erwtenplant heeft bijvoorbeeld twee allelen voor paarse bloemen, of juist twee allelen voor witte bloemen.

Elk kenmerk (erfelijke eigenschap) van een organisme, (van de bloemkleur bij planten tot de kleur haar of ogen bij mensen) wordt bepaald door één of meerdere genen. Welk allel een organisme heeft is onderdeel van het genotype van het organisme.

Dominantie[bewerken]

Bij heterozygote organismen zal vaak een van beide allelen overheersen en de betreffende eigenschap bepalen. Dit allel wordt dominant genoemd, het andere allel, dat zich niet uit, is recessief. Als beide allelen even dominant zijn (codominantie) of het recessieve allel toch enige invloed heeft (incomplete dominantie), zal iets van beide zichtbaar zijn in het organisme. Ook kan een organisme soms beide genen gebruiken om tot een bepaalde eigenschap te komen. Als één van beide niet werkt omdat het recessief is, verschilt de heterozygoot toch van de homozygoot (dit wordt semidominantie genoemd).

Bij seksuele voortplanting erft een organisme voor elk gen één van de twee allelen van elke ouder. Welk van de twee allelen het organisme van een ouder krijgt is willekeurig, zodat de kans op elk allel 50% is. Bovendien gaat de willekeur normaal gesproken voor elk gen afzonderlijk op: een organisme kan voor het ene gen het dominante allel van de ouder erven, terwijl het voor een ander gen een recessief allel krijgt. Als beide ouders heterozygoot zijn en toevallig het recessieve allel doorgeven (die kans is 25%), zal het organisme uiterlijk verschillen van beide ouders. Op die manier kunnen bepaalde eigenschappen een generatie overslaan.

Een patroon van overerving kan worden weergegeven met een genetische stamboom. Vrouwen worden met cirkels en mannen met vierkanten aangegeven. Gekleurde leden van de familie bezitten de onderzochte mutatie.

Diagrammen en notaties[bewerken]

Genetici beschrijven overerving van eigenschappen met symbolen en schema's. Een gen wordt weergegeven door een letter - een hoofdletter als het een dominant allel betreft, een kleine letter voor een recessief allel. Als een bijzondere mutatie het onderwerp van studie is, wordt het gebruikelijke, niet-gemuteerde gen met een "+"-symbool gemarkeerd. Bij experimenten met erfelijkheid worden de generaties aangegeven door de letter P voor de ouders, F1 voor de eerste generatie nakomelingen, F2 voor de tweede generatie nakomelingen, enzovoorts. Een veelgebruikte wijze om de uitkomst van een kruising te voorspellen is het opstellen van een vierkant van Punnett. Dit schema laat van beide ouders zien welke allelen ze van een bepaald gen hebben, en bij de nakomelingen toont het de vier mogelijke combinaties van de allelen.

In de klinische genetica worden stamboomdiagrammen en kwartierstaten gebruikt om de overerving van bepaalde allelen in beeld te brengen.[5] Een stamboom laat alle nakomelingen van een bepaald paar ouders zien, waarbij elke generatie op een horizontale lijn staat. Een kwartierstaat laat juist alle voorouders van een bepaald individu zien, ook met elke generatie op een bepaald niveau. Door een bepaalde kleur kan worden aangegeven welke individuen binnen het schema het onderzochte allel bezitten.

Interacties tussen genen[bewerken]

Lichaamslengte bij de mens is een complexe genetische eigenschap. Francis Galtons gegevens uit 1889 tonen de relatie tussen de lengte van nakomelingen als functie van de lengte de ouders. Hoewel er correlatie is, laat de diagram zien dat lengte niet alleen door erfelijke eigenschappen wordt bepaald.

Organismes hebben duizenden verschillende genen. Bij seksuele voortplanting worden deze genen meestal onafhankelijk van elkaar doorgegeven. Bij het voorbeeld van de erwtenplanten staat bijvoorbeeld het allel voor bloemkleur los van het allel voor vruchtkleur dat de plant van een ouder krijgt. Dit principe staat bekend als de tweede wet van Mendel. Omdat de allelen normaal gesproken onafhankelijk van elkaar worden doorgegeven kan een ouderpaar een vrijwel eindeloze variatie van nakomelingen krijgen.

Sommige genen kunnen "samenwerken" of elkaar tegenwerken, wanneer ze beide invloed hebben op dezelfde eigenschap. Het vergeet-mij-nietje bijvoorbeeld heeft een gen voor bloemkleur. Er bestaan twee allelen, een voor blauwe en een voor roze bloemen. Een ander gen bepaalt of de bloemen überhaupt gekleurd zijn of wit blijven. Als de plant twee allelen voor witte bloemen heeft, zullen de bloemen wit zijn, of het eerste gen nu een blauwe of roze bloemkleur geeft. Deze interactie tussen twee genen wordt epistasie genoemd en het overheersende gen wordt epistatisch genoemd tegenover het andere gen.[6]

De meeste eigenschappen van organismen worden niet door een enkel gen, maar door meer genen bepaald. Het is daarom onmogelijk om bijvoorbeeld een giraffe met een slurf te maken door een bepaald gen van een olifant aan een giraffe te geven. Veel eigenschappen zijn niet discreet (liggen niet vast op bepaalde waarden) maar variëren over een continue schaal, zoals de lichaamslengte bij de mens. Dit soort eigenschappen worden kwantitatieve eigenschappen genoemd en de manier waarop ze worden doorgegeven aan nakomelingen heet kwantitatieve vererving. Bij kwantitatieve vererving spelen een groot aantal genen een rol. Bovendien speelt bij veel kwantitatieve eigenschappen ook de omgeving waarin het organisme leeft een rol. Zo zal het gewicht van een organisme niet alleen afhangen van het gewicht van de ouders, maar ook van hoeveel voedingsstoffen het organisme ter beschikking heeft.

De mate waarin de genen invloed op een kwantitatieve eigenschap van een bepaalde populatie hebben, wordt de heritabiliteit genoemd. Als de omstandigheden waarin de individuen van de populatie zich bevinden zelf sterk verandert of verschilt, zal de heritabiliteit een grotere invloed op de variatie van de eigenschap hebben. Zo is bij de lichaamslengte van mensen de heritabiliteit in de Verenigde Staten 89%, maar in Nigeria, waar de verschillen in toegang tot goede voeding en medische zorg groter zijn, maar 62%.[7]

Moleculaire genetica[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie Moleculaire genetica voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
Een klein deel van een DNA-molecuul. DNA bestaat uit twee ketens van desoxyribose-fosfaat, waaraan vier soorten nucleotiden vastzitten. De nucleotiden van beide ketens vormen waterstofbruggen met elkaar.

DNA[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie Desoxyribonucleïnezuur voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

De erfelijkheidswetten van Mendel worden aangestuurd door processen op de schaal van cellen en zelfs moleculen. De moleculaire basis voor genen is DNA, een zeer lang molecuul waarvan iedere cel van een organisme een kopie bevat. DNA bestaat uit twee lange ketens van de stof fosfaat-desoxyribose, waaraan op vaste intervallen vier soorten basen vast kunnen hechten. Deze vier basen zijn adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Ze worden nucleotiden genoemd. In een normale situatie liggen de twee ketens van het DNA-molecuul tegenover elkaar, waarbij de nucleotiden van de ene keten zich door middel waterstofbruggen hechten aan die van de andere keten. Daarbij ligt A telkens tegenover een T en C tegenover G. De twee ketens liggen gedraaid om elkaar (in de vorm van een dubbele helix), waarbij de nucleotidenparen de twee ketens verbinden als de treden van een wenteltrap.

Bij de replicatie bewegen de twee strengen van het DNA uit elkaar om te worden gekopieerd.

Het DNA-molecuul kan zichzelf kopiëren door een klein deel te ontrollen. Langs beide ketens wordt dan een nieuwe keten gevormd, waarbij zich aan elke blootliggende nucleotide een bijpassende base hecht: A bij T en C bij G. Het uitgerolde deel van het DNA vormt een sjabloon waarlangs een kopie gevormd wordt. Wanneer het uitgerolde deel van het DNA gekopieerd is, ontrolt het DNA zich verder zodat een nieuw deel gekopieerd kan worden. Dit proces gaat door tot het DNA over zijn hele lengte gekopieerd is.[8]

De volgorde van de nucleotiden in het DNA-molecuul vormt een code, die bepaalt hoe de cel functioneert. Genen komen overeen met stukken van het DNA.[9] De volgorde van de nucleotiden in een bepaald stuk DNA in de cellen van erwtenplanten bepaalt bijvoorbeeld welke kleur pigment in de bloembladeren wordt aangemaakt.

Chromosomen[bewerken]

Chromosomen bevinden zich in de celkern van een organisme en bestaan uit DNA en eiwitten. Een chromosoom bevat gedeelten die coderen voor erfelijke eigenschappen. Deze gedeelten worden genen genoemd.
1rightarrow blue.svg Zie Chromosoom voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Organismes kunnen duizenden genen bevatten. In bacteriën liggen alle genen op hetzelfde, ringvormige DNA-molecuul. Sommige virussen gebruiken zelfs helemaal geen DNA als genetisch materiaal, maar het vergelijkbare molecuul RNA.[10] In eukaryote organismes, waaronder alle planten en dieren, ligt het grootste deel van het DNA opgeslagen in langwerpige complexen van moleculen in de celkern, die chromosomen genoemd worden. Daarnaast bezitten sommige organellen, zoals mitochondriën en chloroplasten, kleinere hoeveelheden eigen DNA.

Het aantal chromosomen verschil per soort. Een mens bijvoorbeeld bezit 46 chromosomen in elke cel. Een enkel chromosoom kan wel 247 miljoen nucleotideparen bevatten.[11] DNA is dan ook een zeer lang molecuul, dat om in een cel te passen verschillende malen gedraaid en opgevouwen wordt. Een chromosoom bevat behalve DNA ook eiwitten die histonen worden genoemd. Met hun aanwezigheid beïnvloeden ze het DNA zo dat het opgevouwen en compact blijft, op het juiste moment uitrolt en weer inrolt, en de juiste stoffen aangevoerd krijgt om zichzelf te repliceren. Samen worden het DNA en de histonen chromatine genoemd. Opgerolde eenheden van DNA en histonen binnen een chromosoom heten nucleosomen.[12] Alle erfelijke informatie samen wordt het genoom van een organisme genoemd.

De plaats van een gen op een chromosoom wordt de locus van dat gen genoemd. Diploïde cellen bevatten normaal gesproken van elk chromosoom, en dus van elk gen, twee kopieën in elke cel. De twee kopieën van hetzelfde chromosoom worden homoloog genoemd. Homologe chromosomen bevatten elk een van de twee allelen die een diploïde organisme van elk gen bezit. De twee allelen bevinden zich op dezelfde posities (loci) in de twee verschillende kopieën van hetzelfde chromosoom. Haploïde cellen bevatten daarentegen van elk chromosoom maar een exemplaar.[13]

Veel dieren hebben naast gewone chromosomen ook twee geslachtschromosomen.[5] Bij de mens en veel andere zoogdieren en sommige insecten worden deze het X- en het Y-chromosoom genoemd. Het Y-chromosoom bevat zeer weinig genen en zorgt voor de ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken, terwijl het X-chromosoom ongeveer even groot als de andere chromosomen is en veel genen bevat die niets met het geslacht van het organisme te maken hebben. Vrouwen bezitten twee X-chromosomen, mannen een X- en een Y-chromosoom. Een man is dus heterozygoot voor het hele geslachtschromosoom, een vrouw homozygoot. Sommige erfelijke ziektes zijn geslachtsgebonden: de schadelijke mutatie ligt dan op een van de geslachtschromosomen.

Schematische voorstelling van een celdeling waarbij het DNA zich verdubbelt door replicatie en mitose.
Schematische voorstelling van crossing-over tijdens de meiose. Het resultaat zijn vier haploïde geslachtscellen met nieuwe combinaties van genetisch materiaal.

Doorgeven van DNA[bewerken]

De eenvoudigste manier waarop nieuwe cellen ontstaan is celdeling. Tijdens de celdeling verdubbelt het DNA zich en krijgt elke dochtercel een kopie van het DNA. Celdeling komt voor bij al het leven: het is de manier waarop organismen nieuw weefsel aanmaken bij de groei en bij de reparatie van oud of beschadigd weefsel. Celdeling is ook de basis van ongeslachtelijke voortplanting, voortplanting waarbij een organisme zichzelf kopieert. Bij ongeslachtelijke voortplanting is het genetische materiaal van de nakomeling hetzelfde als dat van de ouder. De nakomeling wordt een (natuurlijke) kloon genoemd. Ongeslachtelijke voortplanting komt bijvoorbeeld voor bij bacteriën en andere eencelligen, maar ook bij sommige meercellige organismen.

Voorafgaand aan de celdeling zal het DNA in de cel zich eerst repliceren: van elk chromosoom wordt een kopie gemaakt. Daarna worden de kopieën gescheiden tijdens een proces dat mitose genoemd wordt.

Bij geslachtelijke (seksuele) voortplanting krijgen de nakomelingen een deel van het genetisch materiaal van beide ouders. Dit wordt "verticale genoverdracht" genoemd. Beide ouders maken bij seksuele voortplanting zogenaamde gameten of geslachtscellen aan. De cel deelt zich, maar het DNA wordt niet gekopieerd zoals bij mitose, maar in tweeën gedeeld. Dit proces wordt meiose genoemd en zorgt ervoor dat beide dochtercellen maar één willekeurige kopie van elk gen krijgen. Daarom zijn gameten in tegenstelling tot normale cellen haploïde. Bij seksuele voortplanting fuseert een vrouwelijke gameet (een eicel) met een mannelijke gameet (een zaadcel) tot een enkele diploïde cel. Deze cel wordt een zygote genoemd en vormt het begin van een nieuw organisme (de nakomeling), dat een deel van het genetisch materiaal van beide ouders bezit.[13] Veel planten en de meeste dieren planten zich seksueel voort. Het grootste deel van hun levenscyclus zijn ze diploïde organismen, maar rondom de voortplanting spelen haploïde gameten kortdurend een rol.

Bacteriën hebben geen seksuele voortplanting met de bijkomende afwisseling van diploïde en haploïde fasen in de levenscyclus. Behalve het doorgeven van DNA aan hun nageslacht bij ongeslachtelijke voortplanting, wisselen bacteriën ook genetisch materiaal uit met andere bacteriën. Dit doen ze door zogenaamde horizontale genoverdracht. Er zijn drie manieren. Bij conjugatie verdwijnt de celwand tussen twee bacteriën kortstondig en wordt een ringvormig chromosoom aan de andere bacterie doorgegeven. Bij transformatie neemt een bacterie fragmenten DNA op uit de omgeving (bijvoorbeeld van dode organismen). Bij transductie tenslotte zorgt een virus voor de overdracht van DNA van de ene naar de andere bacterie.

Schematische weergave van crossing-over bij chromosomen, door Thomas Hunt Morgan (1916).

Crossing-over en genkoppeling[bewerken]

Omdat diploïde organismen twee versies van elk chromosoom hebben, kunnen tijdens de meiose de chromosomen onafhankelijk van elkaar geselecteerd worden. Bij seksuele voortplanting hebben de twee fuserende gameten daarom een willekeurige selectie van chromosomen van elke ouder. In theorie zou dit betekenen dat genen die op hetzelfde chromosoom liggen niet kunnen recombineren. Dit gebeurt echter wel dankzij een proces dat crossing-over genoemd wordt. Bij crossing-over wisselen chromosomen stukken DNA uit, zodat bepaalde allelen van chromosoom wisselen.[14] Tijdens de meiose zijn er daarom door crossing-over verschillende combinaties van het genetisch materiaal mogelijk (bijvoorbeeld in de gameten). Bovendien wordt telkens slechts één van de twee (homologe) chromosomen doorgegeven, en zijn er verschillende combinaties mogelijk van deze chromosomen.

Hoe verder twee loci op het chromosoom van elkaar liggen, des te kleiner is de kans dat tijdens cross-over beide van chromosoom wisselen. Genen die ver uit elkaar liggen, hebben een zo kleine kans beide van chromosoom te wisselen dat ze in de praktijk onafhankelijk van elkaar worden doorgegeven. Genen die dicht bij elkaar liggen op het chromosoom, hebben echter een redelijke kans samen van chromosoom te wisselen. Allelen van zulke genen worden daarom vaak samen doorgegeven. Als twee genen vaak samen doorgegeven worden, spreekt men van genkoppeling.

Door de frequentie waarmee bepaalde genen samen gerecombineerd worden te meten, zijn genetici op relatief eenvoudige manier in staat geweest de volgorde van genen op de chromosomen te bepalen.[14]

Genexpressie[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie gen-expressie voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
Schematische weergave van gen-expressie door de aanmaak van messenger RNA en translatie van de code naar eiwitten. De letters bij het DNA en RNA staan voor bepaalde nucleotiden. Drie nucleotiden in het RNA vormen samen een codon, dat een bepaald aminozuur codeert in het eiwit. Aminozuren in het eiwit zijn aangegeven met de letters V, H, L, T, P en K.
Schematische voorstelling van de transcriptie van het DNA (zwart) naar mRNA (blauw). Het enzym RNA-polymerase (RNAP) zorgt voor het uit elkaar bewegen van de twee DNA-strengen.

Transcriptie en translatie[bewerken]

Het DNA bepaalt het functioneren van een cel door de aanmaak van eiwitten. Eiwitten zijn lange complexe moleculen, die bestaan uit ketens van aminozuren. Ze worden niet aangemaakt door het DNA zelf, maar door zogenaamd messenger RNA (mRNA). Dit is een RNA-molecuul dat langs het DNA wordt aangemaakt, waarbij het DNA als sjabloon dient. RNA bestaat meestal uit een enkele keten van ribose-fosfaat (in tegenstelling tot de dubbele keten van desoxyribose-fosfaat bij DNA), waaraan net als bij DNA nucleotiden zitten. In RNA is de complementaire base voor adenine (A) niet thymine (T), maar uracil (U). Het proces waarbij het DNA uitgerold en messenger RNA aangemaakt wordt heet transcriptie. Het aangemaakte messenger RNA heeft een overeenkomende volgorde van nucleotiden als het DNA.

Na de transcriptie van het DNA wordt het aangemaakte messenger RNA-molecuul gebruikt om eiwitten aan te maken. De volgorde van de nucleotiden op het RNA wordt daarbij gebruikt als sjabloon voor de volgorde van de aminozuren in het betreffende eiwit. Dit proces wordt translatie genoemd. Elke groep van drie nucleotiden (een codon genoemd) correspondeert met één van de twintig mogelijke aminozuren in het eiwit. Deze correlatie tussen RNA en het aangemaakte eiwit wordt de genetische code genoemd.[15] De genetische code werkt maar in een richting: informatie wordt van het RNA omgezet in eiwitten, maar niet van eiwitten in RNA. Dit principe wordt het centrale dogma van de moleculaire biologie genoemd.

De volgorde van aminozuren in een eiwit bepaalt de ruimtelijke structuur van het eiwit. De ruimtelijke structuur bepaalt op zijn beurt de functie van het eiwit.[16] Eiwitten kunnen bindingen aangaan met andere eiwitten en simpelere moleculen, of als enzym werken door een reactie tussen de stoffen waarmee het gebonden is mogelijk te maken (zonder dat de structuur van het eiwit zelf daarbij verandert). De structuur van eiwitten is dynamisch: het eiwit hemoglobine kan buigen bij het vangen, transporteren en weer loslaten van zuurstof in het bloed van zoogdieren.

Niet-coderend DNA[bewerken]

Sommige delen van messenger RNA worden niet gebruikt om eiwitten te coderen. Het niet-coderende RNA heeft soms een andere functie in de cel, zoals ribosomaal RNA en transfer RNA. Deze twee vormen van RNA helpen de juiste aminozuren aan te voeren bij de productie van eiwitten tijdens de translatie van het messenger RNA. RNA kan ook helpen bij het functioneren van andere RNA-moleculen. MicroRNA bijvoorbeeld kan messenger RNA "stoppen" in het aanmaken van een bepaald eiwit.

Bij veel organismen bestaan daarnaast grote delen van het genoom uit DNA dat niet getranscribeerd wordt naar messenger RNA. Van de delen die wel voor transcriptie van RNA worden gebruikt, worden vervolgens ook niet alle delen voor translatie gebruikt. mRNA wordt namelijk na aanmaak ontdaan van bepaalde stukken, door een proces dat splicing genoemd wordt. De delen die uiteindelijk voor translatie gebruikt worden worden exons genoemd; delen die bij splicing verwijderd worden uit het mRNA heten introns. Door een proces dat splicing genoemd wordt worden de introns niet in het RNA vertaald. Delen van het DNA die geen duidelijke functie hebben worden samen junk-DNA genoemd.

Er is geen verband tussen de complexiteit, grootte of intelligentie van een organisme en de grootte van het genoom. Sommige salamanders hebben bijvoorbeeld 40 maal zoveel DNA als de mens in elke cel. Zoogdieren en bedektzadigen hebben relatief veel junk-DNA. Het gebrek aan overeenkomst tussen complexiteit en de grootte van het DNA van een organisme wordt de C-value paradox genoemd. De verklaring is dat sommige organismen blijkbaar meer niet-coderend DNA hebben dan andere.

De werking van een erfelijke aandoening die wordt doorgegeven met een recessief allel op het X-chromosoom. De aandoening komt alleen tot uiting bij mannelijke nakomelingen, omdat deze geen homoloog X-chromosoom hebben dat de aandoening kan onderdrukken.

Werking van erfelijke aandoeningen[bewerken]

Wanneer een enkel nucleotidenpaar in het DNA van volgorde verwisselt, kan dit een verandering in de volgorde van aminozuren in het aangemaakte eiwit hebben. Omdat de volgorde van de aminozuren de ruimtelijke structuur van het eiwit bepaalt, betekent dit dat de verandering tot gevolg kan hebben dat andere delen van het eiwitmolecuul naar buiten gedraaid liggen. Dit kan de interactie van het eiwit met andere moleculen veranderen. Omdat de verandering (mutatie) zich in het DNA bevindt, kan deze worden doorgegeven aan nakomelingen. Men spreekt dan van een erfelijke aandoening of ziekte.

Zo is bij de mens de erfelijke aandoening sikkelcelanemie het gevolg van een enkele verwisseling van twee nucleotiden op het DNA, die toevallig op de plek liggen die de aanmaak van het β-globinedeel van hemoglobine bepaalt. Dit zorgt ervoor dat een enkel aminozuur in de aangemaakte hemoglobine anders ligt, waardoor het eiwit een andere structuur heeft.[17] Sikkelcel-versies van hemoglobine maken bindingen met elkaar, waardoor ze de vorm van rode bloedcellen die de hemoglobine door het lichaam vervoeren veranderen. De rode bloedcellen kunnen daardoor niet goed meer door de bloedvaten bewegen en vormen opstoppingen, die de symptomen van de ziekte veroorzaken.

Nature en nurture[bewerken]

Een Siamese kat. Het verschil in donkere en lichte delen van de vacht wordt veroorzaakt door een mutatie in het enzym dat pigment aanmaakt. In warme lichaamsdelen functioneert het enzym niet, zodat de vacht daar licht blijft.
1rightarrow blue.svg Zie nature-nurture-debat voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Hoewel genen alle informatie bevatten die een organisme nodig heeft om te kunnen functioneren, heeft de omgeving waarin het organisme zich bevindt een belangrijke invloed op het fenotype. De interactie tussen genotype en fenotype wordt wel "nature" (aanleg) versus "nurture" (opvoeding) genoemd.

De invloed van de omgeving kan zich bijvoorbeeld uiten dankzij de temperatuurgevoeligheid van sommige mutaties. Een kleine verandering in de volgorde van aminozuren in een eiwit heeft meestal geen gevolg voor de interactie tussen het eiwit en andere stoffen, maar het kan de structuur van het eiwit wel instabiel maken. Bij een hogere temperatuur loopt een instabiel eiwit een grotere kans uiteen te vallen door denaturatie, waardoor het zijn functie verliest. Hetzelfde eiwit kan onder een lagere temperatuur wel normaal blijven functioneren. Bij Siamese katten bijvoorbeeld zorgt een temperatuurgevoelige mutatie ervoor dat het enzym dat pigment aanmaakt alleen functioneert bij lagere temperatuur. Op de warmste plekken van het lichaam wordt daarom geen pigment aangemaakt en heeft de kat een lichte kleur. In lichaamsdelen die uitsteken en daarom kouder zijn, zoals poten, staart, snuit en oren, functioneert het enzym wel, waardoor deze een donkere kleur hebben.[18]

Een ander voorbeeld is de menselijke erfelijke aandoening fenylketonurie. De mutatie zorgt ervoor dat het lichaam het aminozuur fenylalanine niet kan afbreken. Het teveel aan fenylalanine wordt dan omgezet in het giftige fenylpyruvaat, wat tot mentale retardatie en hersenschade kan leiden. Een patiënt die een dieet zonder fenylalanine volgt, zal de symptomen echter voorkomen.

Om vast te stellen welke omgevingsfactoren een rol spelen bij een bepaalde aandoening, worden vaak eeneiige tweelingen bestudeerd. Omdat een eeneiige tweeling uit dezelfde zygote is gegroeid, hebben ze hetzelfde genetisch materiaal. Door te vergelijken hoe vaak beide leden van de tweeling de aandoening hebben vergeleken met gewone broers en/of zussen, kan worden bepaald hoeveel invloed de omgeving heeft op de aandoening.

Voorbeeld van hoe een assemblage van verschillende histonen op moleculaire schaal het DNA helpen oprollen tot een nucleosoom.

Genregulatie[bewerken]

Een gen is actief wanneer het door transcriptie in messenger RNA wordt omgezet en voor de codering van eiwitten gebruikt wordt. Organismen hebben duizenden genen, maar niet elke gen is op elk moment actief. De mechanismen waarmee in een cel alleen eiwitten aangemaakt worden die voor het functioneren van de cel van pas komen, worden genregulatie genoemd.

Genregulatie verloopt bijvoorbeeld door middel van transcriptiefactoren. Dit zijn eiwitten die zich aan het begin van een gen binden, waardoor ze de transcriptie van het gen ofwel stimuleren, ofwel onmogelijk maken. Bij de bacterie Escherichia coli komt bijvoorbeeld een serie genen voor die verantwoordelijk is voor de productie van het aminozuur tryptofaan. Wanneer er al tryptofaan in de cel aanwezig is, zijn deze genen niet nodig. Tryptofaan vormt bindingen met een repressor-eiwit, dat daardoor zodanig van ruimtelijke structuur verandert dat het met de genen bindt. Dit maakt de genen inactief zodat geen tryptofaan meer aangemaakt wordt.[19]

Genregulatie is bij complexe meercellige organismen zoals dieren en planten een belangrijke factor. Omdat in zulke organismen de cellen zeer uiteenlopende functies kunnen hebben, worden sommige genen alleen in bepaalde cellen gebruikt, terwijl ze in andere cellen inactief blijven. Hoewel alle cellen van het organisme hetzelfde DNA hebben, gebruiken ze afhankelijk van hun functie verschillende delen van het DNA.

In eukaryoten geven cellen bij de celdeling bepaalde structuren in het chromatine door aan hun dochtercellen. Zulke structuren liggen in feite op het DNA, maar zijn geen onderdeel ervan. Ze worden epigenetisch genoemd. Cellen van hetzelfde organisme hebben dan wel hetzelfde DNA, maar kunnen verschillende epigenetische structuren hebben, waardoor ze zich ook onder dezelfde omstandigheden verschillend kunnen ontwikkelen en gedragen. Sommige epigenetische kenmerken veranderen in de loop van de ontwikkeling van het organisme. Andere zijn zelfs overerfbaar en vormen daarmee een van de weinige uitzonderingen op het principe dat alleen DNA erfelijke eigenschappen bepaalt. Een voorbeeld van een dergelijke uitzondering zijn paramutaties, veranderingen in de ruimtelijke structuur van een allel die door het homologe allel worden veroorzaakt.[20]

Genetische verandering[bewerken]

Mutaties[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie mutatie (biologie) voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Veranderingen in de volgorde van nucleotiden op het DNA noemt men een mutaties. Als een mutatie zich op een deel van het DNA bevindt dat de aanmaak van eiwitten codeert, kan ze een verandering in het fenotype van het organisme tot gevolg hebben. Mutaties kunnen ontstaan tijdens DNA-replicatie, wanneer een nucleotide op een verkeerde plek op de kopie van het DNA komt te zitten. Ze kunnen ook ontstaan wanneer het DNA beschadigd raakt door ultraviolette straling of de invloed van schadelijke stoffen of virussen.

Verschillende typen mutaties bij de crossing-over van chromosomen tijdens de meiose.

De kans op mutaties neemt toe wanneer een organisme aan een hogere dosis UV-straling bloot staat. Ook zijn er bepaalde stoffen, mutagenen genoemd, die de kans op mutaties verhogen. Mutagenen werken meestal door het beïnvloeden van de volgorde van de nucleotiden tijdens de DNA-replicatie.

De kans op mutaties is onder normale omstandigheden echter zeer klein: gewoonlijk komt bij replicatie slechts eens per 10 tot 100 miljoen nucleotiden een mutatie voor.[21] Deze kans wordt klein gehouden door de eigenschap van DNA-polymerases, de moleculen die de replicatie aansturen, fouten te kunnen herstellen. In veel virussen hebben de polymerases deze eigenschap niet. Als gevolg daarvan is de kans op mutaties bij die virussen rond de duizend maal groter. Naast de herstellende werking van polymerase tijdens de replicatie hebben cellen verschillende mechanismen waarmee continu fouten en onderbrekingen in het DNA opgespoord en gerepareerd worden. Desondanks zal een klein aantal mutaties niet hersteld worden.[21]

Bij organismen waarbij tijdens de meiose crossing-over van chromosomen voorkomt, kunnen bij dit proces grootschalige mutaties optreden. De kans op zulke mutaties is het grootst wanneer in een bepaald chromosoom vergelijkbare volgordes op meerdere plekken voorkomen, waardoor niet precies hetzelfde deel van de partnerchromosomen wordt uitgewisseld. Voorbeelden zijn duplicatie, waarbij een compleet gen verdubbelt; inversie, waarbij een deel van het chromosoom in de omgekeerde volgorde op het chromosoom komt te liggen; deletie, waarbij een deel van het chromosoom compleet verdwijnt; en translocatie en insertie, waarbij een deel van een ander (niet-homoloog) chromosoom wordt opgenomen.

Evolutie en soortvorming[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie evolutie (biologie) voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

De meeste mutaties in het DNA van een organisme hebben nauwelijks invloed op het fenotype, welzijn of de mogelijkheid zich voort te planten. Als een mutatie wel invloed heeft, is die invloed meestal negatief. Het komt echter ook voor dat een mutatie voordeel biedt. Bij de fruitvlieg Drosophila melanogaster is gebleken dat van alle mutaties die invloed hebben op de structuur van aangemaakte eiwitten, ongeveer 70% negatieve gevolgen voor de vlieg heeft, terwijl de overige 30% geen gevolgen heeft of licht positief is.[22]

Mutaties zorgen voor continue veranderingen in het DNA, niet alleen binnen één organisme, maar ook binnen een populatie. Zulke veranderingen zijn klein en vaak onbetekenend, maar over vele generaties gezien kunnen mutaties voor veranderingen in de eigenschappen van de populatie zorgen. Zulke verandering wordt evolutie genoemd.

Simulaties van genfrequenties in 50 generaties bij twee hypothetische populaties van 10 (boven) en 100 (onder) individuen. Elke lijn stelt een allel voor. Genetische drift heeft in een kleine populatie als gevolg dat een bepaald allel gaat overheersen, terwijl andere allelen verdwijnen. In een grote populatie zullen de genfrequenties vaak stabiel blijven.

In de natuur hebben individuen met voordelige eigenschappen een grotere kans te overleven en nakomelingen te krijgen. Er zullen daarom minder nakomelingen geboren worden die een schadelijke mutatie bezitten. Een mutatie die voordeel oplevert zal echter een grotere kans hebben doorgegeven te worden en zich over de populatie te verspreiden. Dit mechanisme wordt natuurlijke selectie genoemd. Het zorgt ervoor dat een populatie steeds beter aangepast raakt aan zijn leefomgeving, door een aaneenschakeling van aanpassingen (adaptaties). Op den duur kunnen twee gescheiden populaties van dezelfde soort zo van elkaar veranderd zijn, dat ze geen vruchtbare nakomelingen meer kunnen krijgen en het twee aparte soorten zijn geworden. Hetzelfde kan gebeuren als twee populaties gescheiden worden door een fysieke barrière, zoals een zeestraat of verdwijnen van de habitat door klimaatsverandering.[23]

Populatiegenetica[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie populatiegenetica voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Populatiegenetica is de studie van erfelijke eigenschappen op de schaal van een populatie, een groep individuen die samen voor nageslacht kunnen zorgen. Alle genen in de totale populatie worden samen de gene pool genoemd. De mate waarin de genen uitgewisseld kunnen worden tussen verschillende populaties heet de gene flow. De genfrequentie geeft aan hoe vaak een bepaald allel binnen de gene pool voorkomt. In de loop der tijd zullen binnen de populatie de generaties elkaar opvolgen. Met elke generatie veranderen de genfrequenties door een aantal processen.

De diversiteit in de gene pool wordt continu vergroot door het ontstaan van nieuwe allelen bij mutaties. Er zijn echter ook mechanismen die de genetische diversiteit van een populatie verkleinen. Bij de recombinatie van chromosomen is de kans dat een gen wel of niet wordt doorgegeven aan de nakomelingen willekeurig. Hoe kleiner de populatie, des te groter de invloed van genetische drift, zoals dit willekeurige effect genoemd wordt. Genetische drift zorgt in kleine populaties voor het verdwijnen van bepaalde allelen. In grote populaties zijn genfrequenties vaak veel stabieler.

Door natuurlijke selectie zullen in de natuur allelen die de fitness van een organisme negatief beïnvloeden vanzelf steeds minder voorkomen.

Fylogenetische stamboom waarin bepaalde soorten zijn gerangschikt op grond van hun meest waarschijnlijke evolutionaire verwantschap.

Evolutionaire genetica[bewerken]

Hoe meer generaties elkaar opvolgen en hoe meer tijd er verstrijkt, des te meer mutaties er in een populatie verspreid raken. De hoeveelheid verschillen in het DNA tussen twee populaties (of soorten) zal daarom afhangen van hun evolutionaire verwantschap.

Als men aanneemt dat de snelheid waarmee nieuwe mutaties zich verspreiden constant is, kan men door verschillen in DNA zelfs berekenen hoe lang geleden de gemeenschappelijke voorouder van twee populaties leefde. Dit principe wordt de moleculaire klok genoemd.

De evolutionaire verwantschap van soorten (fylogenie) werd voor de opkomst van de moleculaire genetica meestal alleen bestudeerd door vergelijking van uiterlijke eigenschappen en morfologie (het fenotype). Niet alle mutaties hebben echter evenveel invloed op het fenotype. Daarom is het rechtstreeks bestuderen van DNA een nauwkeuriger methode om de mate van verwantschap tussen twee organismen te bepalen. Het bestuderen van overeenkomsten in DNA wordt evolutionaire genetica genoemd.

Onderzoek en technologie[bewerken]

Fruitvliegen (Drosophila) zijn veel als modelorganisme bij genetisch onderzoek gebruikt.

Genetische kennis en technologie worden in uiteenlopende gebieden toegepast. In de geneeskunde, de landbouw en de veeteelt wordt genetische technologie praktisch toegepast. Hetzelfde geldt voor forensisch onderzoek, waarin sporen van DNA belangrijk bewijs kunnen vormen. In de archeologie kan de studie van genetisch materiaal bij het onderzoek van menselijke resten (archeogenetica) nieuwe gegevens opleveren.

Modelorganismen[bewerken]

Hoewel genetici erfelijkheid oorspronkelijk in zeer veel soorten organismen bestudeerden, bleken praktisch een aantal soorten geschikter voor onderzoek dan andere. Omdat ze beter bestudeerd zijn, is over deze modelorganismen meer bekend, zodat ze ook geschikter zijn als onderwerp van verdere studie. De huidige genetische wetenschap is daarom grotendeels gebaseerd op een klein aantal modelorganismen. Met name in de studie van genregulatie en de invloed van erfelijkheid op kanker en lichamelijke ontwikkeling worden vaak modelorganismen gebruikt.

Modelorganismen zijn vaak uitgekozen omdat ze specifieke eigenschappen hebben die het bestuderen van de erfelijkheid gemakkelijk maken, zoals een korte levenscyclus en snel opeenvolgende generaties. In sommige gevallen is een bepaald organisme uitgekozen omdat het een overeenkomstige eigenschap heeft met de mens. Een voorbeeld is de huiscavia (Cavia porcellus), die net als de mens van zichzelf geen vitamine C aanmaakt. In andere gevallen is een organisme interessant omdat het eenzelfde gen heeft als de mens, een zogenaamd ortholoog gen. De fruitvlieg Drosophila melanogaster was een van de eerste modelorganismen, omdat deze vlieg relatief makkelijk te houden is en vanwege de snelle opeenvolging van generaties. Een plant die vaak gebruikt is in genetisch onderzoek is de zandraket (Arabidopsis thaliana). Bij de schimmels is bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) een modelorganisme. De bacterie Escherichia coli wordt veel gebruikt om erfelijkheid onder bacteriën te onderzoeken.

Kunstmatige inseminatie van een paard door onderzoekers van het Haras national suisse, Avenches, Zwitserland.
Het klonen van meercellige organismen bij therapeutisch of reproductief klonen. In een eicel wordt de celkern verwisselt met een celkern die recombinant DNA bevat. Bij reproductief klonen wordt de gemanipuleerde eicel vervolgens in een draagmoeder ingebracht. Bij therapeutisch klonen wordt ze gebruikt om recombinant weefsel te kweken.

DNA-analyse[bewerken]

Om delen van het DNA in een laboratorium te kunnen analyseren en isoleren worden restrictie-enzymen gebruikt. Dit zijn stoffen die het DNA in stukken opbreken, op vaststaande plekken, zodat bekend is welke stukken DNA losgemaakt worden.[24] De verschillende fragmenten kunnen door technieken als gelelektroforese worden gescheiden. Door gebruik te maken van DNA-ligase, een ander enzym, kunnen losse stukken DNA van verschillende oorsprong aan elkaar gebonden worden. DNA dat op deze manier kunstmatig is geproduceerd uit verschillende delen, wordt recombinant DNA genoemd. Meestal bestaat recombinant DNA uit relatief kleine DNA-fragmenten, vaak in de vorm van een ring (een zogenaamde plasmide).

Door de technologie van DNA-microarrays kan DNA snel en precies geanalyseerd worden. Microarrays zijn chips waaraan verschillende DNA-fragmenten op verschillende plekken worden vastgehecht. Omdat een chip tien- tot honderdduizenden verschillende DNA-fragmenten kan bevatten kunnen grote hoeveelheden DNA in een keer worden onderzocht.

De eenvoudigste manier om kunstmatig DNA te vermenigvuldigen is door het in een bacterie in te brengen. De bacterie kan geënt worden op een voedingsbodem van agar, waar hij zich zal vermenigvuldigen. Zodoende ontstaat een kolonie (kweekje) bacteriën die allemaal een kopie van het recombinant DNA bevatten. Deze techniek wordt moleculair klonen genoemd. DNA kan ook vermenigvuldigd worden door de zogenaamde polymerasekettingreactie, waarbij een DNA-fragment door meermaals kort verhitten en toevoegen van DNA-polymerase kunstmatig versneld vermenigvuldigd wordt.[25]

Genetische manipulatie[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie genetische manipulatie voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Genetische manipulatie of genetische modificatie (GM) is het door de mens opzettelijk veranderen van de genen van een organisme. Het fokken van dieren en kweken van planten door kunstmatige selectie is eigenlijk ook een vorm van genetische manipulatie. Meestal wordt er het kunstmatig ingrijpen in het DNA mee bedoeld, wat onderdeel is van de gentechnologie.

Onder klonen wordt in algemene zin het kunstmatig vermenigvuldigen van meercellige organismen bedoeld, waarbij de nakomeling (de kloon) genetisch identiek is aan een enkele ouder (reproductief klonen). Eén techniek is het verwisselen van het DNA in een eicel door recombinant DNA, waarna de cel door kunstmatige inseminatie kan worden ingebracht in een draagmoeder. Dezelfde techniek wordt ook gebruikt om weefsel te kweken voor medische doeleinden (therapeutisch klonen). In dat geval wordt de eicel niet ingebracht, maar gebruikt om meer cellen met de gewenste eigenschappen te kweken.

Om een plantengewas of dierenras genetisch te modificeren, hoeft kunstmatig DNA maar in een enkel organisme te worden ingebracht. Door dit organisme te gebruiken bij het fokken of kweken zal het recombinante DNA verder over een hele populatie verspreid kunnen worden.

Machines voor DNA sequencing in een genetisch laboratorium.

DNA sequencing en genomen[bewerken]

Een fundamentele techniek bij genetische analyse is DNA sequencing, het vaststellen van de volgorde (sequencing) van de nucleotiden op een bepaald stuk DNA.[26] Vanzelfsprekend is de kennis van de volgorde van de nucleotiden van belang voor genetische manipulatie en evolutionaire genetica. Het heeft echter ook praktische toepassingen in het forensisch onderzoek (herkenning van het individu waaraan bepaald DNA toebehoort) en de klinische genetica (herkennen welk gen voor een bepaalde erfelijke aandoening zorgt).

Van diverse organismen is het hele genoom in kaart gebracht. Het in kaart brengen van genomen wordt wel "genomica" genoemd. Om DNA te analyseren is het noodzakelijk het op te delen in miljoenen aparte stukken. Van deze stukken wordt vervolgens door machines de volgorde van de nucleotiden bepaald. Een computer past vervolgens een ingewikkeld algoritme toe, waarbij gekeken wordt welke stukken gedeeltelijk met elkaar overlappen. Deze stukken worden aan elkaar gezet, totdat het gehele genoom gereconstrueerd is. Soorten waarvan het genoom vrij nauwkeurig bekend is zijn de mens en enkele naaste verwanten, enkele modelorganismen zoals de zandraket en de fruitvlieg, vee zoals het rund en productiegewassen zoals rijst en tarwe.

De kennis van een genoom is nog steeds ver verwijderd van het begrijpen hoe een organisme werkt. Een genoom vormt slechts de blauwdruk van de instructies die een organisme laten functioneren. Hoe een organisme in werkelijkheid functioneert hangt af van de werking en onderlinge invloed van duizenden soorten eiwitten en cellen.

Klinische genetica[bewerken]

Klinische genetica is een tak binnen de medische wetenschap die de invloed van erfelijkheid op de menselijke gezondheid onderzoekt. Doel is het bepalen van risico op erfelijke ziekten of aandoeningen.

Door middel van DNA-testen, meestal in combinatie met analyse van familiestambomen en eventuele klinische ziektebeelden, kan worden vastgesteld hoe groot de kans is dat een patiënt een bepaalde ziekte of aandoening zal hebben of krijgen in de toekomst. Vooral bij erfelijke vormen van borstkanker en darmkanker is dit risico goed te bepalen en kan een patiënt preventief worden onderzocht op deze ziekten. Als de ziekte inderdaad wordt vastgesteld, kan deze in een vroeg stadium worden behandeld.

Kanker ontstaat door schadelijke mutaties in cellen, die ervoor zorgen dat de cellen zich ongeremd blijven delen. Deze schadelijke celgroei kan een tumor veroorzaken. Normaal gesproken heeft het lichaam mechanismen die kankercellen elimineren (door apoptose). Wanneer de kankercellen hier immuun tegen raken kan de kanker zich ongehinderd verspreiden. Hoewel kankercellen zelf niet kunnen worden doorgegeven aan nageslacht, zijn sommige individuen gevoeliger voor kanker dan andere, zodat kanker wel als een erfelijke ziekte kan worden beschouwd.[27]

Vaak proberen onderzoekers door middel van familieonderzoek en de principes van genkoppeling vast te stellen welk gen verantwoordelijk is voor een erfelijke aandoening. Wanneer dit bekend is, kan bepaald worden hoe groot het risico zal zijn dat ongeboren kinderen de aandoening ook hebben. Sommige erfelijke aandoeningen zijn afhankelijk van meerdere genen, dit wordt kwantitatieve vererving genoemd. Door gebruik te maken van mendeliaanse randomizatie kunnen genetici vaststellen op welke plekken in het genoom de kwalijke mutaties zich bevinden.

Klinische genetica speelt een belangrijke rol bij prenataal onderzoek. Personen die van zichzelf weten dat ze een erfelijke ziekte hebben, of van wie waarschijnlijk is dat ze een allel bij zich dragen dat bij een van hun kinderen zou kunnen leiden tot een ziekte, kunnen in de eerste helft van een zwangerschap een DNA-test laten doen op materiaal dat wordt afgenomen bij het ongeboren kind. Bij negatieve uitkomst van het onderzoek kan men besluiten tot afbreking van de zwangerschap.

De toepassing van genetische manipulatie met als doel patiënten te genezen wordt gentherapie genoemd. Gemodificeerd DNA wordt in de cellen van de patiënt ingebracht in de hoop dat een bepaalde erfelijke aandoening verholpen wordt.

Geschiedenis[bewerken]

Voor Mendel[bewerken]

De principes van erfelijkheid zijn al zeer lang bekend. Vanaf de nieuwe steentijd (in Noord-Europa vanaf 6000 v.Chr.) hebben mensen ze toegepast bij het fokken van dieren en het kweken van planten. Rond 4000 jaar geleden waren de inwoners van Mesopotamië er al in geslaagd honderden verschillende soorten dadelpalmen te kweken, waarvan de vruchten verschilden in smaak en grootte.[28]

Tekening van homunculi in zaadcellen door de Nederlandse natuurkundige Nicolaas Hartsoeker (1656-1725). Het idee dat de essentie van een organisme al in de geslachtscellen aanwezig is was in de 17e eeuw populair en wordt preformationisme genoemd.

Al in de oudheid werden hypotheses bedacht om overerving van eigenschappen te verklaren. De Griekse wijsgeer Hippocrates van Kos (5e-4e eeuw v.Chr.) dacht dat vererving plaatsvindt door middel van kleine deeltjes, die vrij door een organisme kunnen bewegen. Zowel tijdens het leven verworven als aangeboren eigenschappen zouden op die manier kunnen worden doorgegeven. Deze hypothese wordt pangenese genoemd en zou tot in het begin van de 20e eeuw een rol blijven spelen. Aristoteles (384-322 v.Chr.) zag niets in pangenese of overdracht van verworven eigenschappen. Hij dacht dat eigenschappen doorgegeven werden door semen, een vloeistof die net als bloed door het lichaam stroomt. Bij de geslachtsgemeenschap zouden het semen van man en vrouw mengen, zodat het kind eigenschappen van beide krijgt.[28] De eerste beschrijving van een erfelijke ziekte was een onderzoek naar hemofilie door de Spaans-Arabische schrijver Abu al-Qasim al-Zahravi (936–1013). Al-Zahravi ontdekte dat de aandoening alleen voorkwam bij de mannelijke leden van een familie.

Tekeningen van de splitsing en herverdeling van chromosomen door Walther Flemming in 1882.

Na de uitvinding van de microscoop door de Nederlandse uitvinder Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723), kon het leven ook op kleine schaal bestudeerd worden. De Engelse natuurkundige Robert Hooke (1635-1703) ontdekte dat organismen uit cellen bestaan. Tijdens de 17e en 18e eeuw geloofden de meeste biologen dat elke menselijke cel een klein mensje bevatte, een "homunculus", dat simpelweg groeide na de bevruchting. Dit idee wordt preformationisme genoemd. Wel was er onenigheid over de vraag of de homunculus voor de bevruchting in de zaadcel of de eicel zat.[28] De Engelse botanicus Robert Brown (1773-1858) ontdekte in 1833 dat cellen van eukaryoten een celkern hebben. De splitsing van een celkern tijdens de mitose werd voor het eerst beschreven in 1839, door de Duitser Hugo von Mohl (1805-1872).[29] In 1879 beschreef de Duitse bioloog Walther Flemming (1843-1905) het splitsen van chromosomen tijdens de mitose. Aan het einde van de 19e eeuw was algemeen aanvaard dat het erfelijke materiaal zich in de celkern moest bevinden.[28]

De Engelse bioloog Nehemiah Grew (1641-1712) ontdekte dat planten zich door middel van stuifmeel seksueel voortplanten. Op grond daarvan voerde de Badense botanicus Joseph Gottlieb Kölreuter (1733-1806) experimenten met het kruisen van planten uit. Hoewel Kölreuter te veel verschillende eigenschappen tegelijk bestudeerde en daarom geen duidelijk patroon kon ontdekken, vormde zijn wetenschappelijke werkwijze de basis van de moderne genetica.[28]

Tot het einde van de 19e eeuw namen de meeste geleerden zowel pangenese als het idee van blending inheritance (Engels voor "gemengde overerving"; het idee dat eigenschappen van beide ouders zich mengen) serieus. Hun werk was erop gericht verklaringen te vinden voor beide niet aantoonbare ideeën. De hypothese dat eigenschappen die tijdens het leven verkregen werden (zoals grotere spieren door veelvuldig gebruik) aan nakomelingen kunnen worden doorgegeven, werd in de 18e en 19e eeuw lamarckisme genoemd, naar de Franse natuurvorser Jean-Baptiste de Lamarck (1744-1829). De Engelse bioloog Charles Darwin (1809-1882) is vooral bekend van zijn theorie over evolutie door natuurlijke selectie. Darwin was echter ook een aanhanger van pangenese. Hij dacht dat organismen "gemmules" bevatten, kleine deeltjes die vrij door het lichaam kunnen bewegen en waarmee eigenschappen werden doorgegeven aan het nageslacht. De Engelse geleerde Francis Galton (1822-1911), een neef van Darwin, ontdekte door experimenten met bloedtransfusie dat eigenschappen niet door bloed doorgegeven kunnen worden, maar bleef desalniettemin ook overtuigd van een vorm van pangenese.[30]

T.H. Morgans observaties van geslachtsgebonden overerving van witte ogen (een mutatie) in Drosophila bracht hem tot de hypothese dat genen als chromosomen gerangschikt zijn.

Mendel en "klassieke" genetica[bewerken]

De Oostenrijkse monnik Gregor Mendel (1822-1884) deed wat Kölreuter eerder niet gelukt was: een patroon in de overerving van eigenschappen ontdekken. Toen Mendel in 1865 zijn onderzoek naar erwtenplanten presenteerde aan de natuurwetenschappelijke vereniging te Brünn, was hij de eerste die de erfelijke overdracht van eigenschappen correct beschreef.

Mendels werk werd echter niet opgemerkt door andere biologen. Pas in de jaren 1890 werden Mendels erfelijkheidswetten onafhankelijk van elkaar herontdekt door de Nederlander Hugo de Vries (1848-1935), de Duitser Carl Correns (1864-1933) en de Oostenrijker Erich von Tschermak (1871-1962). Dit leidde tot het ontstaan van de klassieke genetica, die naast Mendels wetten ook zaken als crossing-over en recombinatie beslaat. Het woord genetica (Engels: genetics) werd voor het eerste gebruikt door de Engelse geneticus William Bateson (1861-1926).[31]

De klassieke genetica vormde een verklaring voor natuurlijke variatie en evolutie. Deze samenkomst van concepten uit de genetica en evolutiebiologie in het begin van de 20e eeuw wordt de moderne synthese genoemd. De Vries was de eerste die inzag dat evolutie dankzij mutaties van genen kan plaatsvinden.

Nu klassieke genetica en moderne synthese algemeen aanvaard werden, verschoof de aandacht naar welke moleculen in de cel verantwoordelijk zijn voor het genotype. In 1902 ontdekten de Amerikaan Walter Sutton (1877-1916) en de Duitser Theodor Boveri (1862-1915) dat de splitsing van chromosomen tijdens meiose de wetten van Mendel verklaart. De Amerikaanse bioloog Thomas Hunt Morgan (1866-1945) wist deze hypothese door onderzoek naar de vererving van witte ogen (een mutatie) in fruitvliegen te bevestigen.[32] Morgans leerling Alfred Sturtevant (1891-1970) bewees in 1913 het bestaan van genkoppeling, zodat duidelijk werd dat genen lineair gerangschikt liggen op het chromosoom.

De twintigste eeuw zag ook gruwelijke gevolgen van enkele misvattingen over genetische en biologische kennis. Het idee dat men door ingrijpen in menselijke populaties de mens als soort kan veredelen, eugenetica genoemd, leidde tot gedwongen sterilisatieprogramma's en zelfs massamoorden op individuen die als "ongewenst" of "inferieur" beschouwd werden. Het bekendste voorbeeld is waarschijnlijk de holocaust in nazi-Duitsland tijdens de Tweede Wereldoorlog. In de Sovjet-Unie werd de vooruitgang van de genetica in het midden van de 20e eeuw gegijzeld door het lysenkoisme. De pseudowetenschappelijke ideeën van de bioloog Trofim Lysenko (1898-1976) waren beter in lijn met de staatsdoctrine dan de moderne genetica. Tot in de jaren 60 moest daarom al het onderzoek in de Sovjet-Unie in overeenstemming zijn met deze ideeën, die in feite op pangenese neerkwamen.[33] Lysenkoisme was mede-oorzaak voor mislukte oogsten en hongersnood, met miljoenen doden tot gevolg.

Het experiment dat Frederick Griffith in 1928 uitvoerde. Wanneer een dode schadelijke bacterie in een proefmuis wordt ingebracht of wanneer een onschadelijke bacterie wordt ingebracht blijft de muis leven. Wordt een combinatie van beide ingebracht, dan sterft de muis. Griffith concludeerde dat bacteriën erfelijk materiaal van dode bacteriën op kunnen nemen (horizontale genoverdracht) en daardoor kunnen transformeren.

Ontdekking en ontcijfering van DNA[bewerken]

De opkomst van moleculaire biologie en virologie in het midden van de 20e eeuw zorgde voor nieuwe ontdekkingen op moleculaire schaal. De Engelse bioloog Frederick Griffith (1879-1941) ontdekte in 1928 door middel van een experiment dat bacteriën kunnen transformeren zonder voortplanting. In 1944 wisten Avery, MacLeod en McCarty met een experiment aan te tonen dat transformatie veroorzaakt wordt door de overdracht van DNA, en dat DNA dus de drager van erfelijke informatie is. Dit werd in 1952 bevestigd door experimenten van Hershey en Chase.

In 1953 ontcijferden James D. Watson (1928) en Francis Crick (1916-2004) de structuur van het DNA-molecuul. Ze baseerden zich op röntgendiffractie-onderzoek van Rosalind Franklin (1920-1958) en Maurice Wilkins (1916-2004). Crick, Watson en Wilkins ontvingen hiervoor in 1962 de Nobelprijs voor de geneeskunde (omdat ze jong overleed deelde Franklin niet in de prijs).[34] Watson en Crick beseften direct dat DNA zich op eenvoudige wijze kan repliceren, wanneer de twee strengen in de dubbele helix uit elkaar bewegen.[35]

In de decennia die op de ontcijfering van de DNA-structuur volgden, ontdekten moleculaire genetici hoe het DNA de productie van eiwitten in een cel aanstuurt door middel van Messenger RNA.

Het DNA van deze koe, genaamd L1 Dominette 01449, werd gebruikt om het genoom van het rund in kaart te brengen.

Moderne genetica[bewerken]

Het inzicht in de moleculaire achtergrond van erfelijkheid zorgde voor de opkomst van een groot aantal nieuwe technieken en onderzoeksgebieden. In 1973 ontdekten de Zwitser Werner Arber (1929) en de Amerikanen Hamilton O. Smith (1931) en Daniel Nathans (1928-1999) de werking van restrictie-enzymen, enzymen die DNA kunnen opdelen in stukken. In 1977 de techniek van DNA sequencing ontdekt door de Engelse biochemicus Frederick Sanger (1918), waarmee de volgorde van de nucleotiden op het DNA kan worden vastgesteld. De Amerikaanse biochemicus Kary Mullis (1944) ontdekte de polymerasekettingreactie, waarmee kleine stukken DNA snel geïsoleerd kunnen worden voor bestudering.[36]

De toegenomen genetische kennis leidde tot de opkomst van genetische modificatie in de biotechnologie. In 1997 werd voor het eerst een zoogdier gekloond, in de vorm van het schaap Dolly. Klonen wordt sindsdien vooral toegepast voor medisch onderzoek, zoals in stamcelonderzoek.

In de tweede helft van de 20e eeuw begon men met het in kaart brengen van het gehele DNA van organismen. Sinds 1979 zijn onderzoekers erin geslaagd DNA van een groeiend aantal soorten gedeeltelijk of geheel te beschrijven. Het Human Genome Project, dat het menselijk genoom in kaart bracht, werd afgerond in 2003.

Zie ook[bewerken]

Voetnoten

  1. Sturm & Frudakis 2004
  2. Pearson 2006
  3. Peaston & Whitelaw 2006
  4. Oetting et al 1996
  5. a b c Zie bv. Griffiths et al. (2000), Ch. 2
  6. Griffiths et al. (2000), Ch. 4
  7. Luke et al. (2001)
  8. Zie o.a. Griffiths et al. (2000), Ch. 8
  9. Pearson (2006)
  10. Prescott (1993)
  11. Gregory et al. (2006)
  12. Alberts et al. (2002), Ch. 4
  13. a b Griffiths et al. (2000), Ch. 3
  14. a b Griffiths et al. (2000), Ch. 5
  15. Berg et al. (2002), § 5.5
  16. Alberts et al. (2002), Ch I-3
  17. (en) How does Sickle Cell Cause Disease?
  18. Deze mutatie werd beschreven door Ines et al. (2006)
  19. Alberts et al. (2002), Ch. II-3
  20. Zie Chandler (2007) voor een beschrijving van paramutaties
  21. a b Griffiths et al. (2000), Ch. 16
  22. Volgens onderzoek door Sawyer et al. (2007)
  23. Griffiths et al. (2000), Ch. 7
  24. Lodish et al. (2000), §7.1
  25. Lodish et al. (2000), §7.7
  26. Zie voor uitleg over de techniek van DNA sequencing bv. Brown (2002), §6.1
  27. Strachan & Read (1999), Ch. 18
  28. a b c d e Pierce (2002), Ch. 1
  29. Tamarin (2001), p 3
  30. Bowler (1989), ch. 2 & 3
  31. In: Bateson (1905); deze brief is overigens gericht aan de zoöloog Adam Sedgwick, die werkte aan het Trinity College (Cambridge), niet te verwarren met de (bekendere) geoloog Adam Sedgwick.
  32. Moore (1983)
  33. Tamarin (2001), p 6-7
  34. Judson (1979), pp 51-169
  35. Watson en Crick beschreven de implicaties van hun werk in een tweede publicatie uit 1953
  36. Deze ontdekking werd gepubliceerd door Saiki et al. (1985)

Literatuur

  • (en) Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K. & Walter, P.; 2002: Molecular Biology of the Cell, Garland Science (4th ed.), ISBN 0-8153-3218-1.
  • (en) Berg, J.M.; Tymoczko, J.L. & Stryer, L.; 2002: Biochemistry, Freeman (5th ed.), ISBN 0-7167-3051-0.
  • (en) Bowler, P.J.; 1989: The Mendelian Revolution: The Emergence of Hereditarian Concepts in Modern Science and Society, Johns Hopkins University Press, ISBN 0-8018-3888-6.
  • (en) Brown, T.A.; 2002: Genomes, Bios (2nd ed.), ISBN 1 85996 228 9.
  • (en) Chandler, V.L.; 2007: Paramutation: from maize to mice, Cell 128(4): pp 641–645.
  • (en) Gregory, S.G.; Barlow, K.F.; Mclay, K.E.; Kaul, R.; Swarbreck, D.; Dunham, A.; Scott, C.E.; Howe, K.L. et al.; 2006: The DNA sequence and biological annotation of human chromosome 1, Nature 441(7091): pp 315–21.
  • (en) Griffiths, A.J.F.; Miller, J.H.; Suzuki, D.T.; Lewontin, R.C. & Gelbart, W.M.; 2000: An Introduction to Genetic Analysis, W.H. Freeman (7th ed.), ISBN 0-7167-3520-2.
  • (en) Hartl, D. & Jones, E.; 2005: Genetics: Analysis of Genes and Genomes, Jones & Bartlett (6th ed.), ISBN 0-7637-1511-5.
  • (en) Imes, D.L.; Geary, L.A.; Grahn, R.A. & Lyons, L.A.; 2006: Albinism in the domestic cat (Felis catus) is associated with a tyrosinase (TYR) mutation, Animal genetics 37(2): pp 175–178.
  • (en) Judson, H.; 1979: The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ISBN 0-87969-477-7.
  • (en) Lodish, H.; Berk, A.; Zipursky, L.S.; Matsudaira, P.; Baltimore, D. & Darnell, J.; 2000: Molecular Cell Biology, Scientific American Books (4th ed.), ISBN 0-7167-3136-3.
  • (en) Luke, A; Guo, X; Adeyemo, AA; Wilks, R; Forrester, T; Lowe W, W; Comuzzie, AG; Martin, LJ et al.; 2001: Heritability of obesity-related traits among Nigerians, Jamaicans and US black people, International journal of obesity and related metabolic disorders 25(7): pp 1034–41.
  • (en) Moore, J.A.; 1983: Thomas Hunt Morgan—The Geneticist, Integrative and Comparative Biology 23: p. 855.
  • (en) Oetting, W.S.; Brilliant, M.H.; King, R.A.; 1996: The clinical spectrum of albinism in humans, Molecular medicine today 2(8), p. 330-335.
  • (en) Pearson, H.; 2006: Genetics: what is a gene?, Nature 441(7092), p. 398-401.
  • (en) Peaston, A.E. & Whitelaw, E.; 2006: Epigenetics and phenotypic variation in mammals, Mammalian Genome 17(5), p. 365-374.
  • (en) Pierce, B.A.; 2002: Genetics, a Conceptual Approach, Freeman, ISBN 978-1-57259-160-8.
  • (en) Prescott, L.; 1993: Microbiology, Brown Publishers, ISBN 0-697-01372-3.
  • (en) Sawyer, S.A.; Parsch, J.; Zhang, Z.; Hartl, D.L.; 2007: Prevalence of positive selection among nearly neutral amino acid replacements in Drosophila, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 104(16): pp 6504–6510.
  • (en) Strachan, T. & Read, A.P.; 1999: Human Molecular Genetics 2, John Wiley & Sons Inc. (2nd ed.), ISBN 978-0-471-33061-5.
  • (en) Sturm R.A. & Frudakis T.N.; 2004: Eye colour: portals into pigmentation genes and ancestry, Trends in Genetics 20(8), p. 327-332.
  • (en) Tamarin, R.H.; 2001: Principles of Genetics, McGraw-Hill (7th ed.), ISBN 978-0-07-248523-3.

Historische verwijzingen

  • (en) Avery, O.T.; MacLeod, C.M. & McCarty, M.; 1944: Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types: induction of transformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated from pneumococcus type III, Journal of Experimental Medicine 79, p. 137. Opnieuw gepubliceerd 1979: The Journal of Experimental Medicine 149(2), pp. 297–326.
  • (en) Bateson, W.; 1905: Letter from William Bateson to Adam Sedgwick in 1905, Website van het John Innes Centre.
  • (en) Hershey, A.D. & Chase, M.C.; 1952: Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage, The Journal of general physiology 36(1), pp. 39–56.
  • (de) Mendel, G.J.; 1866: Versuche über Pflanzen-Hybriden, Verhandelungen der Naturforschenden Verein von Brünn 4: pp. 3–47.
  • (en) Morgan, T.H.; 1916: A critique of the theory of evolution, Princeton University Press, online te lezen.
  • (en) Saiki, R.K.; Scharf, S.; Faloona, F.; Mullis, K.B.; Horn, G.T.; Erlich, H.A.; Arnheim, N.; 1985: Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia, Science 230(4732): pp 1350–1354.
  • (en) Sanger, F.; Nicklen, S. & Coulson, A.R.; 1977: DNA sequencing with chain-terminating inhibitors, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 74(12), pp. 5463–5467.
  • (en) Sturtevant, A.H.; 1913: The linear arrangement of six sex-linked factors in Drosophila, as shown by their mode of association, Journal of Experimental Biology 14, pp. 43–59.
  • (en) Watson, J.D. & Crick, F.H.; 1953a: Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid, Nature 171(4356): p 737.
  • (en) Watson, J.D. & Crick, F.H.; 1953b: Genetical Implications of the Structure of Deoxyribonucleic Acid, Nature 171(4361): p. 964.

Externe links

  • (en) Nature Genetics vooraanstaand Brits tijdschrift op het vlak van genetica
Wikibooks Wikibooks heeft een studieboek over dit onderwerp: Genetica.
Zoek dit woord op in WikiWoordenboek