VX

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
VX
Structuurformule en molecuulmodel
VX-S-enantiomer-2D-skeletal.png
VX-S-enantiomer-3D-balls.png
Algemeen
Molecuulformule
     (uitleg)
C11H26NO2PS
IUPAC-naam O-ethyl S-[2-(diisopropylamino)ethyl] methylfosfonothiolaat
Molmassa 267,37 [1] g/mol
SMILES
CCOP(=O)(C)SCCN(C(C)C)C(C)C
CAS-nummer 50782-69-9
PubChem 39793
Beschrijving Zenuwgas
Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen
Toxisch Milieugevaarlijk
H-zinnen 26/27/28
P-zinnen 13-45
LD50 (ratten) intraveneus : 0,079[2] mg/kg
LD50 (konijnen) intraveneus : 0,084[2] mg/kg
Fysische eigenschappen
Aggregatietoestand vloeibaar[1]
Kleur barnsteen [3]
Dichtheid 1,008[1] g/cm³
Smeltpunt -51[1] °C
Kookpunt decompositie bij 298[4] °C
Dampdruk 0,0007 mm Hg bij 20°C[1] (0,0934) Pa
Oplosbaarheid in water 30[5] g/L
Waar mogelijk zijn SI-eenheden gebruikt. Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde
Vertaalhulp gevraagd. Dit artikel bevat mogelijk fouten.
U kunt dit artikel verbeteren. Op de overlegpagina of de vertaalpagina is mogelijk meer informatie te vinden.

VX (O-ethyl S-(2-(diisopropylamino)ethyl) ester van methylfosfonothioinezuur) is een zenuwgas dat tot de organofosfaatesters behoort en zich naast zijn extreem hoge giftigheid vooral kenmerkt door zijn lange persistentie in de grond (2-6 dagen).[3] Organofosfaten zijn acetylcholinesteraseremmers die de signaaloverdracht bij de cholinerge synaps verstoren, waarbij VX het meest krachtige zenuwgas is (percutaneus LD50=10mg/70-kg man.[6] In het lichaam leidt VX tot functieverlies van het ademhalings-, cardiovasculair- en skeletspierstelsel. Het antidotum bij een VX-besmetting is een 2mg-injectie met de acetylcholine-antagonist atropine.[3]

Geschiedenis[bewerken]

Ontdekking[bewerken]

VX behoort tot de organofosfaten en is tot vandaag de dag het giftigste chemische wapen. Deze categorie verbindingen werd onafhankelijk van elkaar ontdekt door Ranaji Ghosh van Imperial Chemicals Inc. (ICI), Gerhard Schrader van Bayer, en door Lars-Erik Tammelin van het Swedish Institute of Defense Research in 1952-1953.[7] Organofosfaten waren in eerste instantie ontwikkeld voor het gebruik als insecticiden, maar later werd ook de toxiciteit voor mensen bekend en de producten (waaronder VG, ook bekend als Amiton, een voorloper van VX) werden van de markt gehaald. De Britse overheid heeft vervolgens het potentieel van deze stoffen als chemisch wapen erkend.

VX was voor het eerst gesynthetiseerd in 1955 door Ranaji Ghosh. Daarna hebben specialisten voor chemische wapens in Porton Down (militair centrum voor wetenschap in Groot-Brittanniё) het VX onderzocht naar toxiciteit en fysieke eigenschappen. Zij hebben hun informatie met het Amerikaanse leger gedeeld, wat uiteindelijk ertoe geleid heeft dat een Amerikaans bedrijf, met name de FMC Corporation, in 1959 de rechten voor de massaproductie van VX verkregen heeft. Voor de productie werd een voormalige kerncentrale in Newport Indiana gekozen, die zwaar water geproduceerd heeft. De kerncentrale was bedoeld om tot 10 ton VX per dag te produceren en het was in werking gesteld van 1961 tot 1968.[8] Tot het jaar 2004 is, alleen al in Newport, nog steeds 1200 ton VX opgeslagen geweest.[8]

Incidenten[bewerken]

Het grootste bekend ongeluk met VX is gebeurd op 13 maart 1968 in Dugway Proving Ground in Utah, waar 9 kg VX is vrijgekomen en ongeveer 6000 schapen in de aangrenzende gebieden gedood heeft. Het ongeluk is bekend als Dugway sheep incident.[9]

De Japanse sekte Aum Shinrikyo heeft in de jaren negentig zowel sarin als VX gebruikt om vijanden te elimineren of algemene paniek in Japan te zaaien. Er zijn minstens 20 overlijdensgevallen bekend in verband van Aum Shinrikyo en het gebruik van VX.[10]

Het is gerapporteerd dat Irak onder Saddam Hoessein 50 ton VX geproduceerd heeft en het gebruikt heeft tegen Koerden (zie Gifgasaanval op Halabja) en Iraanse in de Irak-Iranoorlog. Er is geen bewijs dat Saddam Hoessein VX of een ander gif heeft gebruikt in de Golfoorlog.

Sinds 1997 is het bezit, de productie, ontwikkeling enz. geregeld en verboden door het Verdrag chemische wapens (Chemical Weapons Convention).

Opname[bewerken]

VX is veel minder vluchtig (10,5mg/m3 bij 25°C) dan andere zenuwgassen zoals sarin (22,000mg/m3 bij 25°C), soman (3,900mg/m3 bij 25°C) of tabun (610mg/m3 bij 15°C) en zal dus bij kamertemperatuur vloeibaar voorkomen. Vanuit militair oogpunt is de opname over de huid of de long interessant. Opname via de huid gebeurt voor de vloeibare vorm van VX, terwijl de opname via de longen alleen voor VX in de lucht als aerosol of damp mogelijk is.[3] Beide routes zijn onderzocht en verschillen in absorptie-effectiviteit, snelheid (zie Toxicokinetica) en in toxiciteit (zie Toxiciteit).

Toxicokinetica[bewerken]

Absorptie[bewerken]

De tijd tussen huidcontact met VX en het begin van symptomen is afhankelijk van de concentratie, de plaats van contact met het lichaam (hoofd, voet), temperatuur en vochtigheid. Bij inhalatie van VX als aerosol is de ademhalingsfrequentie de snelheidsbepalende stap. De anatomie van huid en longen maken duidelijk via welke route de absorptie effectiever is. Het epitheel tussen alveolus en bloedvaten in de longen is dun en goed passeerbaar voor VX, terwijl absorptie via de huid minder effectief is. Daardoor worden de symptomen van VX na inhalatie al binnen seconden tot minuten (afhankelijk van de concentratie) zichtbaar.[3]

Metabolisme[bewerken]

Figuur 1 Metabolisme van VX

Metabolisme van VX gebeurt door enzymatische hydrolyse. De hoofdmetabolieten die ontstaan zijn ethyl methylphosphonic acid (EMPA) en methylphosphonic acid (MPA).[11] Ook de generatie van active metabolieten zoals de gedealkyleerde vorm van VX, desethyl-VX of het N-oxide van VX is mogelijk[12][13] (zie Figuur 1). In bloed uit in vitro studies met VX werd echter nog geen van deze reactive metabolieten ontdekt. Maar desethyl-VX werd in bloedplasma gevonden, waar de enzymatische hydrolyse van VX tot EMPA geïnhibeerd werd. Misschien wordt door deze inhibitie de vorming van desethyl-VX verhoogd.[1]

Toxicodynamica[bewerken]

VX en andere zenuwgassen werken primair op de enzymfamilie van de Cholinesterasen (ChE). Het belangrijke enzym Acetylcholinesterase (AChE) dat de neurotransmitter Acetylcholine (ACh) aan de cholinerg synaps hydrolyseert hoort bij deze familie.[3] VX bindt met een hoge affiniteit aan AChE en verstoort daardoor de interactie met ACh (zie SAR). Het accumulerende ACh heeft effecten op de twee typen ACh-receptoren in het lichaam; de nicotine- en muscarinereceptoren (resp. N en M).[14] De N-receptoren zijn ionotrope receptoren, dat wil zeggen dat binding van ACh aan deze receptoren leidt tot Natrium influx en depolarisatie (biologie), terwijl M-receptoren 'metabotrope receptoren' (zie G-proteïnegekoppelde receptor) zijn. Metabotrope receptoren zijn gekoppeld aan G-eiwitten en behoren tot het secondmessengersysteemsysteem. Dit systeem heeft verschillende functies, vaak zijn ionenkanalen en enzymen betrokken of het komt zelfs tot een veranderde genexpressie. N-receptoren komen in het centraal zenuwstelsel (vooral in het ruggenmerg), in orthosympathische en parasympathische autonome ganglia en in de motorische eindplaat voor. M-recptoren zijn in het centrale zenuwstelsel (vooral in de hersenen), in de postganglionisch parasympathische zenuweinden en in het cholinerge, orthosympathische deel van de zweetklieren te vinden.[15] De permanente binding van ACh aan deze receptoren, leidt tot ruime klinische manifestaties (zie Symptomen).

Symptomen[bewerken]

Skeletspierstelsel[bewerken]

De permanente activatie van nicotinerge receptoren door de stapeling van acetylcholine in de motorische eindplaat heeft ernstige, vaak dodelijke gevolgen. Belangrijke symptomen van het skeletspierstelsel zijn fasciculaties, krampen, verlamming en ataxie. Verlamming van het middenrif en de borstspieren is vaak de meest gevaarlijke manifestatie van een VX-intoxicatie.[3][14]

Ademhalingsstelsel[bewerken]

Niet minder gevaarlijk zijn de manifestaties van het ademhalingsstelsel. De hierbij betrokkene receptor is de muscarinerge acetylcholinereceptor.[14] Symptomen zijn meestal dodelijk en worden ook de Killer B's genoemd, namelijk bronchorroe (verhoogde sputumproductie), bronchoconstrictie, bradypneu en bronchospasme.[3]

Hart- en vaatstelsel[bewerken]

Hoofdmanifestaties van dit stelsel zijn bradycardie en hypotensie.[3] Soms is de bradycardie klinisch niet zichtbaar, omdat de hypoxie, veroorzaakt door de Killer B`s (zie Ademhalingsstelsel), vaak tot een orthosympathische reactie van het hart- en vaatstelsel leidt. Uiteindelijk voert dit tot juist tachycardie en hypertensie.[14]

Centraal zenuwstelsel[bewerken]

Symptomen van het centrale zenuwstelsel bevatten hoofdpijn, verwardheid, slapheid, tremor en coma.[3][14] Gedragsveranderingen bij vrijwilligers, tussen 3,5 en 24 uren na percutane toediening van lage concentraties VX, zijn ook vermeld. Deze mensen hadden last van angst, intellectuele verminderingen, rare dromen en psychomotorische depressie.[16]

Structuur-Activeit-Relaties (SAR)[bewerken]

De molecuulformule van VX is C11H26NO2PS en deze bepaalt de toxiciteit van VX. Voor de inhibitie van de cholinesterase is het organofosfor ester verantwoordelijk en dit maakt het toxicofoor deel, dus de schadelijke werking, uit van dit molecule.

Figuur 2 Toxicofoor van VX

In figuur 2 is het toxicofoor deel rood weergegeven. Dit organofosforester bestaat uit een fosfor met vier gebonden restgroepen (R1: =O ; R2: -S-C ; R3: -C : R4: -O-C ).

Organofosforesters kunnen cholinsterasen blokkeren door een fosforylering van een serineresidu (hydroxylgroep), dat aan de esteratic kant van de cholinesterase zit.[17] Tijdens deze interactie komt het tot spontane dealkylering van VX tot desethyl VX en het enzym wordt irreversibel geblokkeerd.[18] De halveringstijd voor dit proces (genaamd aging) is voor VX meer dan 40 uur, dit betekent dat elke 40 uur de helft van het betrokken acetylcholinesterases een irreversible binding met VX aangaat.[19]

Toxiciteit[bewerken]

Acute toxiciteit[bewerken]

De toxiciteit en vooral de LD50 van VX wordt bepaald door dierproeven en niet door onderzoek op mensen. De verkregen resultaten voor toxiciteit en LD50 in bepaalde dieren worden vervolgens omgerekend naar de mens.[20] VX kan op verschillende manieren in het lichaam opgenomen worden en de weg van opname bepaalt de mate van toxiciteit (zie tabel).

Exposure Acuut toxisch level
Inhalatie LCt50(mg-min/m^3)
mens 30 [2]
hond 15 [2]
rat 17 [2]
Dermal airborne (mg-min/m^3)
mens 6 [2]
hond 4,6 [2]
konijn 8,3 [2]
Dermal, liquid LD50 (mg/kg)
mens 0,04[21]/0,14 [22]
hond 0,054 [2]
konijn 0,025 [23]
rat 0,10 [2]
Intravenous LD50(mg/kg)
mens 0,008 [2]
hond 0,0063 [2]
konijn 0,0084 [2]
rat 0,0079 [2]

Bij het onderzoek naar VX dat over de huid wordt opgenomen zijn meerdere factoren, zoals bijvoorbeeld kleding en windsnelheid van belang.[20] Als mensen aan VX worden blootgesteld en kleding dragen, dan verhoogt de LCt50 waarde van 6 mg-min/m^3 (bij de blote mens, vergelijk tabel) naar 60 mg-min/m^3 bij een windsnelheid van 32 km/h (20 mph). De windsnelheid heeft eveneens een invloed op de mate van toxiciteit van VX. In de tabel wordt een LCt50 waarde van 6 mg-min/m^3 aangegeven en dit geldt voor een windsnelheid van 32 km/h. Als deze naar 0 km/h daalt, dan stijgt de LCt50 waarde naar 360 mg-min/m^3.[20]

Chronische blootstelling[bewerken]

Chronische toxiciteit is, anders dan acute toxiciteit weinig onderzocht. Bij chronische blootstelling is een verminderde cholinesteraseactiviteit vastgesteld.[20] Er zijn geen studies bekend of VX een carcinogeen is.[20] De gentoxische werking van VX is in het U.S. Army Medical Bioengineering Research and Development Laboratory onderzocht. De resultaten, verkregen uit de Ames-test zijn negatief.[24][25] Of VX een teratogeen is, is onderzocht bij schapen die door een ongeluk aan VX zijn blootgesteld. Het blijkt dat VX geen effect heeft op het embryo.[26][25] Voortplantingsstudies zijn evenens op schapen uitgevoerd, die blootgesteld zijn geweest aan VX. Het reproductiepotentiaal is over drie generaties bekeken en daarbij zijn geen afwijkingen gevonden.[26][27]

Detoxificatie[bewerken]

VX kan door transformatie in niet-toxische stoffen veranderd worden. Daarbij speelt de P-S binding een belangrijke rol. Detoxificatie vindt alleen plaats, als deze P-S-binding verbroken wordt. Verschillende typen van chemische reacties kunnen tot detoxificatie leiden. Een typische reactie is die met anionische nucleofiel aan de fosfor, waardoor de O-alkyl en/of de S-alkylgroepen afgesplitst worden.[28] Verder reageert VX met vrije radicalen of radicaal anionen, die een stapsgewijze afbraak van VX mogelijk maken, omdat anorganische producten kunnen ontstaan die niet meer toxisch zijn. Deze twee reacties blijken niet efficiënt te zijn en daarom worden nieuwe reactiemechanismen onderzocht, die een hogere efficiëntie zullen hebben.[29] Een mogelijkheid is hydrolyse met H2O of OH-, maar dit is afhankelijk van de temperatuur en de pH-waarde en verder gebeurt dit heel langzaam. Een andere mogelijkheid is de splitsing van de C-S binding met behulp van de degeprotoneerde amino groep, waardoor niet-toxisch thioic zuur kan ontstaan.[29] Andere mogelijke detoxificatiereacties zijn: reacties met H2O2 en VX, die eveneens pH-waarde afhankelijk zijn, reacties met alkoxide anionen, oxidatie met behulp van peroxyzuren en catalytische hydrolyse.[29]

Behandeling[bewerken]

Ter voorzorg van een VX-besmetting is het nodig speciale kledij te dragen.[7] Verder zijn huidcrèmes ontwikkeld, die zelfs tegen een hoge dosis van VX kunnen beschermen.[30] Tijdens de Golfoorlog is Pyridostigmine bromide, een reversibele inhibitor van acetylcholinesterase, gebruikt om de schadelijke werking van VX te voorkomen.[7]

Na blootstelling moet een geïnfecteerde direct gedecontamineerd worden. Dit kan door de verwijdering van kleding en grondig wassen met water en zeep. Druppeltjes op de huid mogen niet weggeveegd worden, maar moeten met absorberend poeder vervangen worden/[7] Verder is het noodzakelijk, dat atropinesulfaat zo snel mogelijk aan het individu toegediend wordt. Dit moet over een tijdsperiode gebeuren en na de eerste dosis van 2 mg wordt om de 10-15 minuten een nieuwe dosis gegeven[7]. Om de acetylcholinesterase enzymen te regenereren moeten oximen, zoals pralidoximezouten, zo snel mogelijk in een dosis van 500 mg tot 1 g toegediend worden.[31] Diazepam, een allosterische regelaar voor GABA activiteit, in een dosis van 5 mg wordt eveneens intraveneus toegediend, om krampen te voorkomen. Om de 15 minuten moeten verdere doses (tot 15 mg) van diazepam toegediend worden.[31]

Bij besmetting van ruimtes kan bleekmiddel ter decontaminering gebruikt worden.[7]

Aanverwante vormen[bewerken]

Een isomeer van VX, R-VX (Russian-VX, S-2- (diethylamino)ethyl O-isobutyl methylphosphonothioate) geproduceerd in Rusland, heeft analoge eigenschappen.[32]

Zie ook[bewerken]

Bronnen, noten en/of referenties
  1. a b c d e f Romano, J. A., Lukey, B. J., & Salem, H. (2007). Chemical warfare agents: chemistry, pharmacology, toxicology, and therapeutics (2 ed.). CRC Press.
  2. a b c d e f g h i j k l m n U.S. DOA. Chemical agent data sheets, vol 1, technical report. Edgewood Arsenal Special Report EOSR-74001, AD B028222. Aberdeen Proving Ground, MD: U. S. Department of the Army Headquarters (1974)
  3. a b c d e f g h i j Sidell, FR. "Nerve Agents." In MEDICAL ASPECTS OF CHEMICAL AND BIOLOGICAL WARFARE, by FR Sidell, 129-179. Washington D.C.: Office of The Surgeon General, USA, 1997
  4. Ember, L. R. Chemical Weapons: Build Up or Disarm. Chem. Eng. News 1980, 58 (50), p. 22−27.
  5. ChemIDplus Lite
  6. Taylor P. Anticholinesterase agents. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th ed.). New York: Mc Graw-Hill; p. 175-191: 2001
  7. a b c d e f HEALTH EFFECTS OF PROJECT SHAD CHEMICAL AGENT: VX NERVE AGENT, Prepared for the National Academies by, The Center for Research Information, Inc. 9300 Brookville Rd Silver Spring, MD 20910 (2004)
  8. a b Smart. History of Chemical and Biological Warfare: An American Perspective. In Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Eds. Sidell FR, Takafuji ET, Franz DR. 1997.
  9. informationliberation - The Sheep Incident
  10. Monterey Institute of International Studies 2001. Chronology of Aum Shinrikyo’s CBW Activities.
  11. Vered, H., Natzach, G., Zvi L.: Separation and detection of VX and its methylphosphonic acid degradation products on a microchip using indirect laser-induced fluorescence Electrophoresis, 27, p. 1996-2001, 2006
  12. Fu, F. and Sun, M., Occurence of (+/-) VX oxidase, Chin. J. Pharmacol. Toxicol., 3, p. 264-270, 1990; Chem. Abstr., 112, 74346, 1989
  13. Fu, F. and Sun, M., Aerobic metabolism of (+/-)-VX and mixed function oxidases, Acta. Pharmacol. Sin., 11, p. 123-126, 1990; Chem. Abstr., 112, 212942, 1990
  14. a b c d e Sage W.Wiener and Robert S.Hoffman, Nerve Agents: A comprehensive Review, Journal of Intensive Care Medicine, 19, p. 22-37, 2004
  15. Curry SC, Mills KC, Graeme KA. Neurotransmitters. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al. Goldfrank's Toxicologic Emergencies (7th ed.). New York: McGraw-Hill; 2002:133-165
  16. Bowers MB,Goodman E,Sim VN.Some behavioral changes in man following anticholinesterase administration. J Nerv Ment Dis. 138, p. 383-389,1964
  17. Ecobichon DJ.: Toxic effects of pesticides Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 6th edition, Klaassen CD (editor), McGraw-Hill, New York.,774-784, (2001)
  18. Charles B. Millard, Gertraud Koellner, Arie Ordentlich, Avigdor Shafferman, Israel Silman, and Joel L. Sussman. Reaction Products of Acetylcholinesterase and VX Reveal a Mobile Histidine in the Catalytic Triad. J. Am. Chem. Soc.. 121, p. 9883-9884. 1999
  19. Sidell FR, Groff WA. The reactivatibility of cholinesterase inhibited by VX and Sarin in man. Toxicol Appl Pharmacol. 27, p. 241-252, 1974
  20. a b c d e Munro, N.B., Amobrose, K.R., Watson, A.P.: Toxicity of the Organophosphate Chemical Warfare Agents GA, GB, and VX: Implications for Public Protection, Health Sciences Research Division, Oak Ridge National Laboratory, Oak Ridge, TN 37831-6383 USA
  21. Fielding, GH.: V agent information summary. NRL 5421. Washington, DC:U. S. Naval Research Laboratory (1960)
  22. Sidell, FR.: Clinical notes on chemical casualty care. USAMRICD Technical memorandum 90-1. Aberdeen Proving Ground, MD:U. S.Army Medical Research Institute of Chemical Defense (1990)
  23. Wiles, JS, Alexander, TB.: Comparative toxicity of VX applied to the unclipped and clipped skin of bare and clothed rabbits. AD839329. Aberdeen Proving Ground, MD:U.S. Army Chemical Research and Development Laboratories (1960)
  24. Crook JW, Hott P, Owens EJ, Cummings EG, Farrand RL, Cooper AE.: The effects of subacute exposures of the mouse, rat, guinea pig, and rabbit to low-level VX concentrations. ARCSL-TR-82038, AD B086567L. Aberdeen Proving Ground, MD:U. S. Army Armament Research and Development Command (1983)
  25. a b Crook JW, Hott P, Owens EJ, Cummings EG, Farrand RL, Cooper AE.: The effects of subacute exposures of the mouse, rat, guinea pig, and rabbit to low-level VX concentrations. ARCSL-TR-82038, AD B086567L. Aberdeen Proving Ground, MD:U. S. Army Armament Research and Development Command (1983)
  26. a b Van Kampen KR, Shupe JL, Johnson AE, James LF, Smart RA,Rasmussen JE.: Effects of nerve gas poisoning in sheep in Skull Valley, Utah. J Am Vet Med Assoc (156) 1032-1035 (1970)
  27. Goldman M, Klein AK, Kawakami TG, Rosenblatt,LS.: Toxicity studies on agents GB and GD: final report. Davis, CA:University of California, (1987)
  28. Yang, Y.-C.; Berg, F. J.; Szafraniec, L. L.; Beaudry, W. T.; Bunton, C. A.; Kumar, A.: Peroxyhydrolysis of Nerve Agent VX and Model Compounds and Related Nucleophilic Reactions J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 607-613 (1997)
  29. a b c Yang, Y.-C.: Chemical Detoxification of Nerve Agent VX Acc. Chem. Res 32 (2), 109-115 (1999)
  30. Kadar et al.: A topical skin protectant against chemical warfare agents. Isr Med Assoc J. 5(10):717-9. (2003)
  31. a b Nerve Agent: VX
  32. Voronov, V.; Fedorov,L.: Chemical Weapons or Chemical War? Moscom Khim. Zh, 7, 66-70, (1993)