In 1905 werd FC Uerdingen 05 opgericht. In 1953 fuseerde de club met Werkssportgruppe Bayer AG Uerdingen, de plaatselijke sportclub van chemische gigant Bayer AG, de nieuwe naam van de club was FC Bayer 05 Uerdingen.
Tot de jaren 50 speelde de club op amateurniveau, daarna bereikten ze de Amateurliga Niederrhein (3de) en in 1971 promoveerden ze naar de Regionalliga West (2de). Na enkele jaren promoveerde de club in het seizoen 1974-75 naar de Bundesliga, waar ze laatste eindigden. Na 3 jaar 2de klasse promoveerden ze opnieuw, ditmaal bleven ze 2 jaar.
In 1983 keerden ze opnieuw terug naar de Bundesliga en haalden er hun beste resultaten met een 3de plaats in 1986, een jaar eerder haalden ze de beker binnen. Ze behaalden een overwinning in de Europacup voor Bekerwinnaars in de kwartfinale, tegen Dynamo Dresden, nadat ze de heenwedstrijd met 0-2 verloren hadden en 1-3 achter stonden in de terugwedstrijd na 45 minuten wisten ze in de 2de helft 6 doelpunten te maken waardoor ze met 7-3 naar de halve finale mochten. Gedurende de eerste helft van de jaren 90 gaat Bayer Uerdingen nog voortdurend op en neer tussen de 1ste en 2de klasse.
In 1996 trekt Bayer zich terug uit de club en werd de huidige naam van de club aangenomen. Na de naamsverandering speelt FC Uerdingen nog slechts 1 seizoen in de Bundesliga, erna ging het steeds slechter. Bij de eeuwwisseling speelde de club al in 3de klasse. Door financiële problemen werd een licentie geweigerd voor de Regionalliga Nord ondanks een plaats in de middenmoot. Tot 2008 speelde de club Oberliga Nordrhein. Na dit seizoen werd de 3. Bundesliga ingevoerd en werden de Oberliga Nordrhein en Oberliga Westfalen vervangen door de nieuwe NRW-Liga. Uerdingen kwalificeerde zich niet en degradeerde dus twee klassen in één seizoen naar de Niederrheinliga. In 2011 promoveerde de club naar de NRW-Liga. Na één seizoen werd de NRW-Liga ontbonden en ging de club in de Oberliga Niederrhein spelen. In 2013 werd de club kampioen en promoveerde naar de Regionalliga West. De club eindigde op een degradatieplaats, maar werd gered door dat Bayer 04 Leverkusen zijn tweede elftal terugtrok uit de competitie. Een jaar later kon het lot niet afgewend worden en volgde degradatie naar de Oberliga Niederrhein. In 2016 eindigde de club tweede achter Wuppertaler SV. In 2017 werd de club kampioen. Na het seizoen 2020/21 geraakte de club in zware financiële problemen en kreeg daarom geen licentie meer voor de 3. Liga. De club is vooralsnog ingedeeld in de Regionalliga West maar beschikt voor aanvang van de competitie niet over een selectie en een stadion.
De navolgende voetballers kwamen als speler van KFC Uerdingen 05 uit voor een vertegenwoordigend Europees A-elftal. Tot op heden[1] is Matthias Herget degene met de meeste interlands achter zijn naam. Hij kwam als speler van KFC Uerdingen 05 in totaal 39 keer uit voor het West-Duitse nationale elftal.