Cathinon

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Esculaap Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Cathinon
Structuurformule en molecuulmodel
Structuur van cathinon
Structuur van cathinon
Moleculaire structuur van Cathinon
Moleculaire structuur van Cathinon
Ruimtelijk model van Cathinon
Ruimtelijk model van Cathinon
Algemeen
Molecuulformule
     (uitleg)
C9H11NO
IUPAC-naam (S)-2-amino-1-fenyl-1-propanon
Andere namen norefedron, 2-aminopropiofenon, β-ketoamfetamine, benzoylethanamine, β-ketoamfetamine
Molmassa 149,19 g/mol
SMILES
C[C@@H](C(=O)C1=CC=CC=C1)N
InChI
1/C9H11NO/c1-7(10)9(11)8-5-3- 2-4-6-8/h2-7H,10H2,1H3/t7-/m0/s1
CAS-nummer 71031-15-7
PubChem 62258
Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde

Cathinon (ook bekend als benzoylethanamine of β-ketoamfetamine) is het werkzame bestanddeel in de drug qat. Het is een amfetamine-achtig stimulerend middel dat mild psychologisch verslavend is. Cathinon is de stamverbinding van een grote groep cathinonen.

Cathinon is onstabiel en om deze reden gebruiken qatgebruikers de plant het liefst vers. Als de plant 48 uur lang niet gekoeld bewaard is, bevatten de bladeren uitsluitend nog cathine.[1]

Geschiedenis[bewerken]

Isolatie en identificatie[bewerken]

Qat wordt al van oudsher in de Hoorn van Afrika en het Arabisch Schiereiland gekweekt. Doorgaans worden de bladeren gekauwd vanwege het euforische effect. De zoektocht naar de actieve component leidde in de jaren 30 van de 20e eeuw naar cathine als het meest voorkomende alkaloïde in de plant.[2] Cathine werd als de meest actieve component in de plant bechouwd. Cathine heeft een vergelijkbare moleculaire structuur (het keton is een OH-groep). In de jaren 60 bleek echter dat de hoeveelheid cathine in de bladeren te klein was om verantwoordelijk te zijn voor de grootte van het euforisch effect. In 1975 werd in khat-bladeren uit Jemen, Kenya en Madagaskar cathinon gevonden.[2] Voor wetenschappers werd cathinon daarmee een belangrijke kandidaat voor de echte actieve component.[2] Dit werd in 1994 bevestigd in een dubbelblind onderzoek.[3]

Culturele betekenis[bewerken]

Verse qatbladeren kauwen

Met dan 20 miljoen mensen op het Arabisch Schiereiland en in Oost-Afrika gebruiken (kauwen) dagelijks qat. Daarmee vormt dit gebruik een belangrijk onderdeel van zowel de cultuur als de economie van dit gebied, met name in Ethiopië (waar, naar men zegt, qat oorspronkelijk vandaan komt), Kenia, Djibouti en Jemen. Het is gebruikelijk dat mannen tijdens sociale bijeenkomsten qat kauwen in combinatie met roken en het drinken van thee. Boeren en andere handarbeiders gebruiken qat in de namiddag ter bestrijding van honger en vermoeidheid tijdens het voortschrijden van de dag. Cathinon heeft hierbij een vergelijkbare anti-vermoeidheidsfunctie als cafeïne in een sterke kop koffie. Van studenten en chauffeurs is bekend dat ze om deze reden qat gebruiken.[4] Om het gewenste effect te hebben dienen de qat-bladeren zo vers mogelijk te zijn. In de vers geoogste bladeren is de concentratie cathinon het grootst. Te lang wachten na de oogst van de bladeren heeft tot gevolg dat dat het aanwezige cathinon omgezet wordt in de minder werkzame stof cathine. Om deze reden is het kauwen van qat historisch gezien vooral belangrijk in het gebied waar de qat-plant voorkomt. De verbetering van de vervoersmogelijkheden in de laatste decennia hebben tot gevolg gehad dat het gebruik zich over de hele wereld verspreid heeft.

In Jemen is de teelt van qat voor boeren een zeer profijtelijke activiteit. De kwaliteit van de geteelde qat (het gehalte cathinon) is sterk klimaat-afhankelijk.[5] In het algemeen groeit de plant minder goed in kustgebieden met een heet klimaat. In Jemen worden de planten genoemd naar de regio waarin ze geteeld zijn. De Nehmi qat plant is de qat met de hoogste bekende concentratie chatinon: 342,5 mg/100g.[5]

Cathinon en de wet[bewerken]

Internationaal valt cathinon onder de Convention on Psychotropic Substances als een Schema I drug.[6]

De verkoop van qat is legaal in sommige gebieden maar illegaal in andere. Derivaten van cathinon worden als Partydrugs gebruikt. In de Verenigde Staten worden deze stoffen soms als badzout aangeduid.[7][8][9] In de tabel hieronder is voor een aantal gebieden aangegeven wat de legale status van qat en cathinon is.

Gebied Regelgeving
Ethiopië Legaal
Somalië Legaal
Djibouti Legaal
Kenia Qat is legaal maar cathinon en cathine worden tot Klasse C gerekend
Zuid-Afrika Qat is een beschermde plant
China Illegaal
Israel Legaal - De bladeren van qat magen gekauwd worden en dranken met khat zijn legaal, maar het verkopen van pillen met extracten avn cathinon is illegaal
Malaysië Illegaal
Saoedi-Arabië Illegaal
Jemen Qat is legaal, maar de teelt en verkoop van de plant is door de overheid gereguleerd
Denemarken Illegaal
Finland Illegaal
Frankrijk Qat is verboden als stimulant
Duitsland Qat is illegaal, maar derivaten van cathinone zijn op recept verkrijkgbaar
Ierland Illegaal, tenzij met vergunning
Nederland Cathinon en cathine zijn al lang illegaal, qat sinds 2012
Noorwegen Illegaal
Polen Illegaal
Zweden Illegaal
Zwitserland Illegaal
Groot-Brittannië Illegaal
Canada Illegaal, tenzij op medisch recept voorgeschreven
Verenigde Staten Illegaal
Australië Qat valt onder de Australische importregels voor levend materiaal. Voor persoonlijk gebruik is een invoervergunning mogelijk.
Nieuw-Zeeland Illegaal
Georgië De qatplant zelf mag verbouwd en gekauwd worden, het is illegaal qat-houdende dranken te verkopen of te maken

Biologische aspecten[bewerken]

Gezondheidsaspecten[bewerken]

De eerste vermelding van het gebruik van qat als medicijn is te vinden bij een 10e-eeuws Arabisch medicus.[5] De plant werd toegepast als antidepressivum vanwege het gevoel van geluk dat met het kauwen gepaard gaat. Het dagelijks kauwen van qat kan, zoals uit dierexperimenten blijkt, leiden tot verslaving.[5]

Het lichamelijk effect van cathinon en het kauwen van qat kent grote inter-persoonlijke verschillen, al is er wel een algemene trend en aanopeenvolging van fasen aan te geven in de somatische en psychische effecten:[5]

  1. Een euforisch gevoel dat één tot twee uur aanhoudt.
  2. Diepgaande gesprekken maar ook een gevoel van snelle geïrriteerdheid.
  3. De verbeelding van de kauwer is zeer actief
  4. Een depressieve fase.
  5. Irritatie, anorexia en slapeloosheid

Naast bovengenoemde effecten, die allemaal samenhangen met de beïnvloeding van het centraal zenuwstelsel, kunnen reflux en constipatie na een qat-sessie optreden. Lange termijn effecten zijn onder anderen: parodontitis, mondkanker, hart- en vaatziekten en depressie.[5]

De ontwenningsverschijnselen omvatten: opvliegers, lethargie en minstens de eerste twee dagen een sterk verlangen naar de drug.[5]

Mechanisme van de werking[bewerken]

De werking van cathinon berust op de interactie ervan met een aantal processen in het centraal zenuwstelsel:

Deze neurotransmitters horen allemaal bij de mono-amines en zij hebben een aromatische ring en een aminogroep gemeenschappelijk, steeds van elkaar gescheiden door een brug van 2 koolstofatomen.[1][5]

Cathinon is een hydrofobe stof. Om deze reden kan de stof makkelijk celmembranen en andere biologische compartimenteringsstructuren passeren. Ook de bloed-hersenbarrière vormt hierdoor voor cathinon geen probleem.[10] Deze laatste eigenschap stelt cathinon in staat het transport van de mono-amine neurotransmitters in de synaptische spleet te beïnvloeden. Onder invloed van cathinon wordt dopamine vrijgemaakt.[11]

De metabolieten van cathinon, cathine en noradrenaline stimuleren het centraal zenuwstelsel ook, maar met een minder sterk effect.[12] Het effect van cathinon kan bestreden worden door vooraf aan het gebruik ervan een dopamine-receptor antagonist toe te dienen.[12] De antagonist zorgt dat het neuron in zijn ruststand blijft en voorkomt daarmee dat cathinon dopamine of andere neurotransmitters vrijmaakt.

Cathinon is in staat is in het perifeer zenuwstelsel op adrenaline reagerende receptors te blokkeren evenals het samentrekken van gladde spieren.[10]

Farmacologie[bewerken]

Bladeren van de qatplant worden van de steel gestript en vervolgens gekauwd als een soort kauwgombal. Door het kauwen komt sap vrij dat onder andere cathinon bevat. De absorptie van cathinon vindt op verschillende plekken plaats:[3]

De absorptie in de maag en de dunne darm zijn in het geheel de opname van alkaloïden erg belangrijk.[3] Ongeveer 2,3 uur na het kauwen van de bladeren wordt de maximimumconcentratie van cathinon in het bloedplasma bereikt, de gemiddelde verblijftijd is 5,2 ± 3,4 uur.[3] De halfwaardetijd voor het verwijderen van cathinon is 1,5 ± 0,8 uur.[3] De absorptie en eliminatie van cathinon kan het beste beschreven worden met een twee-compartimentenmodel. Daarnaast is, gezien de grote spreiding, ook duidelijk dat er grote individuele verschillen bestaan in de tijd dat cathinon in het lichaam actief kan zijn.

Van de totale hoeveelheid cathinon wordt maximaal 7% in de urine teruggevonden.[3] Dit betekent dat cathinon in het lichaam wordt afgebroken. Cathinon wordt omgezet in noradrenaline en cathine. De reductie van de ketongroep van cathinon tot cathine wordt gekatalyseerd door enzymen in de lever. De spontane reductie van cathinon is de achtergrond van het feit dat bij voorkeur de bladeren direct na het oogsten gebruikt worden.[3]

Chemie[bewerken]

Cathinon en de daarvan afgeleide verbindingen zijn in de groep amfetamine-achtige verbindingen eigenlijk een vreemde eend in de bijt: de ketongroep komt alleen bij de cathinonen voor.

Biosynthese[bewerken]

Figuur 1: Biosynthese van cathinon via de niet-β-oxidatieve route in de qatplant
Non-Beta Oxidative Biosynthesis of Cathinone.png

Zie Figuur 1

De biosynthese van cathinon in qat start met het gewone proteinogene aminozuur fenylalanine. Met behulp van het enzym L-fenylalanine ammonia lyase (PAL[13]) wordt de aminogroep afgesplitst, tegelijkertijd ontstaat een dubbele band: 3-fenylpropeenzuur of kaneelzuur.[14] Na deze stap zijn er twee verschillende routes:

Via een condensatiereactie met pyruvaat (2-oxopropaanzuur)[15] wordt onder afsplitsing van CO2 1-fenylpropaan-1,2-dion gevormd.[14] Via een transaminering wordt een van de ketongroepen door een amine vervangen, waarbij (S)-cathinon wort gevormd. Via een reductie wordt uit (S)-Cathinon vervolgens het structureel vergelijkbare maar neurologisch minder actieve cathine en noradrenaline (in het Engels, en dus ook in figuur 1 hiernaast: epinephrine) gevormd.[14]

Naast de β-oxidatieve en de niet-β-oxidatieve route is ook een CoA-afhankelijke synthese mogelijk. Deze route is eigenlijk een mengvorm van de twee routes. De start van deze mogelijkheid is gelijk aan de β-oxidatieve route. Na verlies van CoA eindigt de synthese via de niet β-oxidatieve route. Het uit fenylalanine gemaakte trans-kaneelzuur (E-3-fenyl-propeenzuur) wordt gekoppeld aan Coenzyme A (CoA). Vervolgens wordt de dubbele band gehydrateerd, net als in het begin van de β-oxidatieve route.[14] Na afstoten van een acetyl-CoA-eenheid levert dit benzaldehyde, een van de tussenstappen in de niet-β-oxidatieve route. Via benzoëzuur wordt vervolgens deze route verder gevolgd.[14]

Chemische synthese van Cathinon[bewerken]

De eenvoudigste bron van cathinon is uiteraard het extract ervan uit Catha edulis. Cathinon is zowel een keton als een amine, waardoor dimerisatie dreigt, vooral als de stof als vrije base uit het plantenmatriaal geïsoleerd wordt.[16] Een puur chemische synthese is echter niet echt moeilijk.

Achirale synthese[bewerken]

Figuur 2: Racemisch cathinon uit propiofenon
Cathinone synthesis.svg

Zie Figuur 2

Een syntheseroute, uitgaande van benzeen en propionylchloride (Friedel-Craftsacylering),[10] via propiofenon en α-bromopropiofenon is betrekkelijk eenvoudig. Deze route heeft één nadeel: behalve naar voren toe (zoals in echte cathinon) staat de aminogroep bij de helft van de moleculen naar achteren staan en het product is racemisch.

Chirale synthese[bewerken]

Figuur 3: Synthese van zuiver S-cathinon
Synthesis of Enantiomerically Pure S-Cathinone.png

Zie Figuur 3

Het racemaat kan voorkomen worden door uit te gaan van de al chirale verbinding S-alanine, een van de natuurlijke, proteïnogene aminozuren.[10] Het alanine wordt eerst geacetyleerd ter bescherming van de aminogroep in de volgende reactiestappen. In een one-pot-reactie wordt de zure kant van het beschermde aminozuur omgezet met PCl5 in het zuurchloride, dat vervolgens onder invloed van het ook aanwezige aluminiumchloride in een Friedel-Crafts acylering aan benzeen gekoppeld wordt. De laatste stap wordt gevormd door het verwijderen van de beschermende acetylgroep met behulp van warme zoutzuur. Op deze manier wordt optisch zuiver S-(-)-cathinon verkregen.[10]

Cathinonen[bewerken]

Bupropion: A Cathinone derivative

De chemische structuur van cathinon vormt de basis van een groep monoamine alkaloiden. Voorbeelden zijn: methcathinon, MDPV, mephedrone en het antidepressivum bupropion.

Via reductie van de ketongroep ontstaan, afhankelijk van de stereochemie cathine of noradrenaline. De spontane reductie van cathinon tot cathine is de reden dat de bladeren vers geoogst gebruikt worden. Cathine is een minder actieve versie van cathinon.[17] Cathinon en methcathinon zijn chemisch op dezelfde manier verwant als amfetamine en methamfetamine. Cathinon verschilt van amfetamine door het bezit van de ketongroep, de dubbel gebonden zuurstof (C=O) op de β positie in de zijketen van de aromatische ring.

Veel derivaten van cathinon bevatten substituenten op de aminogroep van het molecuul. Voor een aantal van deze stoffen zijn medische toepassingen bekend. Bupropion is een van de meest voorgeschreven antidepressivat In de molecuulstructuur van deze stof is de aminogroep van cathinon voorzien van een tertiair butylgroep, terwijl de aromatische ring een chlooratoom op de 3-positie draagt.[17]

Andere cathinonderivaten zijn sterk psychoactieve drugs. Een voorbeeld uit deze groep is methylone, een drug structureel verwant aan MDMA.