Gebruiker:De Wikischim/Reeline

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Naar navigatie springen Naar zoeken springen


Reeline
De Wikischim/Reeline
Identificatie
Symbolen RELN
RL
PDB-codes 2ddu
Externe identificaties
UniProt P78509
OMIM 600514
Entrez 5649
RefSeq NM_005045
Genoomgegevens
Locus Chr. 7 q22
Chromosoom
Portaal  Portaalicoon   Biologie

Reeline is een glycoproteïne in de extracellulaire matrix die in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren betrokken is bij de differentiatie van cellen en de migratie van neuronen, doordat het de cel-celinteractie aanstuurt. Omdat dit eiwit ook nauw betrokken is bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel, wordt het onder meer in verband gebracht met psychische aandoeningen, zoals schizofrenie, autisme en de ziekte van Alzheimer.

Muizen met een tekort aan reeline vertonen abnormaal waggelend/wankelend loopgedrag, in het Engels aangeduid met to reel. Van dit Engelse werkwoord is de naam van het eiwit afgeleid.

De stof wordt voornamelijk in de hersenen aangetroffen. Onderzoek heeft uitgewezen dat de aanmaak ook plaatsvindt in andere delen van het lichaam, zoals de lever, de ruggengraat en het bloed.[1]

De aanmaak wordt geregeld door het RELN-gen, dat zich bij mensen bevindt op chromosoom 7 op de locus 7q22.[2]

Structuur[bewerken | brontekst bewerken]

Schematische weergave van de structuur van reeline.

Reeline is een eiwit dat bestaat uit een reeks van 3461 aminozuren met een moleculaire massa van 388 kDa.

Opbouw[bewerken | brontekst bewerken]

De primaire structuur van reeline bestaat uit twaalf blokken van aminozuren. Het eerste blok is een signaalpeptide, die bestaat uit een keten van 27 aminozuren, in het schema hiernaast weergegeven met "S". Het volgende blok (in het schema hiernaast in paars met "SP" weergegeven) is vergelijkbaar met spondin 1-proteïne, een eiwit dat is betrokken bij eiwitbinding. De structuur van het derde blok, hiernaast aangegeven in rood, met "H", is kenmerkend voor reeline.

Het middelste stuk bestaat uit een herhaling van 8 ketens met een lengte van 350 tot 390 aminozuren, de zogeheten reelin repeats ("reelineherhalingen", hier in geel aangegeven). In hun midden hebben deze herhaalde ketens een klein peptidehormoon (aangegeven met een blauwe lijn), waardoor elke herhaalde keten in twee subketens (A en B) uiteenvalt. Ondanks deze onderbreking maken de subdomeinen rechtstreeks contact met elkaar, waardoor ze als geheel een compacte structuur vormen.[3]

Het laatste gebied omvat een zeer kort en basisch C-terminaal gebied (CTR, in het schema weergegeven als "+") met een lengte van 32 aminozuren. Bij bijna alle onderzochte gewervelde dieren (behalve vissen) kwam alleen het laatste deel van de aminozuurketen (het CTR-gebied) voor 100% overeen, waarmee dit dus het meest conservatieve deel van reeline lijkt.

Codering[bewerken | brontekst bewerken]

Bij muizen bestaat het RELN-gen uit 65 exonen die gezamenlijk uit ongeveer 450.000 basenparen bestaan. Bij onderzoek bij muizen werden twee plaatsen binnen een CpG-gebied gevonden waar de transcriptie van dit gen begint.[4]

Ontdekking[bewerken | brontekst bewerken]

Video: de "reeler-muis" werd voor het eerst beschreven in 1951 door D.S.Falconer. Later bleek dat deze muizen geen reeline hadden.
Doorsnede van de hersenen van een reeler-muis (rechts) vergeleken met die van een gewone muis (links).

Experimenten met muizen[bewerken | brontekst bewerken]

De ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel op moleculair niveau wordt vaak bestudeerd aan de hand van mutaties bij muizen. In 1951 ontdekte Douglas Scott Falconer dat een groep muizen die werd gehouden door Charlotte Auerbach een abnormaal wankelige manier van lopen vertoonde. Dit bleek het gevolg van een verstoorde ontwikkeling van hun centrale zenuwstelsel.[5] Deze zogeheten reelermuis vertoonde de afwijking als gevolg van een mutatie van het RELN-gen, terwijl de afwijking tevens homozygoot bleek.

Muizen met een heterozygote mutatie van het RELN-gen vertonen weinig neuroanatomische afwijkingen ten opzichte van muizen met een homozygote mutatie van dit gen. Ze kunnen daarom interessant zijn als model bij het onderzoek naar psychosen; bij post-mortemonderzoek van psychotische exemplaren bleek in de hersenen sprake van een downregulatie van het gen van 50%.[6]

Nieuw histopathologisch onderzoek in de jaren 60 wees uit dat de kleine hersenen bij dit soort muizen veel kleiner waren dan gewoonlijk, terwijl bovendien op verschillende plekken in het brein de laminaire organisatie anders was. In de jaren 70 werd ook ontdekt dat in een deel van de neocortex van deze muizen de rangschikking van de diverse celtypen en weefsels anders was dan gewoonlijk; in grote lijnen was de volgorde van cellagen omgekeerd, terwijl anderzijds de celdifferentiatie normaal leek te verlopen.[7] Op grond hiervan verschoof de aandacht naar de specifieke fysieke eigenschappen van de zogeheten reeler-mutatie.

Identificatie van het reeline-gen[bewerken | brontekst bewerken]

In 1994 werd door middel van mutagenese een nieuw allel verkregen, dat kon worden gekloond en geïdentificeerd als het reelinegen. Japanse geleerden maakten bovendien met succes antistoffen tegen de reeler-mutaties aan. Voor reeline behoren deze immunoglobinen specifiek tot de monoklonale antistoffen, die met name bleken te reageren met de Cajal-Retziuscellen. Daarom kregen ze de naam CR-50 (Cajal-Retzius marker 50). Deze reacties verschaften meer duidelijkheid wat betreft rol van reeline tijdens de eerste fasen van de ontwikkeling van de hersenschors bij zoogdieren. De volgende stap was het leggen van allerlei verbanden tussen reeline en allerlei complexe aandoeningen, zoals autisme en de ziekte van Alzheimer. In de eerste jaren van de 21e eeuw werd er steeds meer bekend over de structuur en functie van het eiwit.

{{twijfel-gedeelte|zie [[Overleg:Reeline#Verwijderen_van_bovenstaande_hoofdstukken|Overlegpagina van dit artikel]]|2011|06|30}}

Aanmaak (expressie)[bewerken | brontekst bewerken]

1rightarrow blue.svg zie ook Genexpressie
Kristallografische structuur van reeline. Bron: Yasui et al., 2007.[8]
Cajal-Retziuscellen zoals getekend door Cajal in 1891. De ontwikkeling van het moderne brein wordt gekenmerkt door de vorming van een afzonderlijke laag cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt.
Vermeerderde reeline-expressie in de cortex van jonge "High LG"-ratten. Een afbeelding van Smit-Rigter et al., 2009[9]

Omdat reeline voornamelijk betrokken is bij de prenatale ontwikkeling van het zenuwstelsel, is de hoeveelheid ervan het grootst in de embryonale fase.

Cajal-Retziuscellen scheiden reeline af in combinatie met het zogeheten HAR1(Human accelerated regions)-gen, dat bij de mens een zeer sterke evolutionaire verandering heeft doorlopen ten opzichte van de chimpansee. Dit gen wordt bij embryo's van zoogdieren tussen de 7e en de 19e week van de zwangerschap afgescheiden in de zich ontwikkelde neocortex. Samen met reeline vormt het hiervan de typisch zeslagige structuur.[10]

Verder onderzoek wees uit dat de C-terminale regio niet voor de expressie van reeline verantwoordelijk is; het weghalen van grote stukken CTR of het vervangen van deze regio door andere aminozuren leek geen invloed te hebben op de secretie van reeline.

Belangrijke expressiegebieden[bewerken | brontekst bewerken]

Bij de ontwikkeling van de kleine hersenen wordt reeline het eerst aangetroffen in de uitwendige granulaire laag en in delen van het tectum, de hypothalamus en de ruggengraat. Vervolgens vindt migratie naar de inwendige lagen plaats. Bij onderzoek van embryo's en pasgeborenen werden de cellen waarin reeline-expressie plaatsvindt voor en kort na de geboorte vooral aangetroffen in de marginale zone van de hersenschors en de tijdelijk aanwezige subpiale granulaire laag (SGL). Na 11 weken zwangerschap bleek in de marginale zone een laag reeline-positieve mono- of bipolaire horizontale Cajal-Retziuscellen aanwezig. Na de 14e week vormde zich in de SGL een tweede laag reelinepositieve cellen.[11] Het eiwit wordt in de prenatale fase afgescheiden door de in de cortex en de hippocampus aanwezige Cajal-, Retzius- en Cajal-Retziuscellen.<ref name="springer.com" />

Bij gewervelde dieren werd in de telencephala reeline aangetroffen. Het expressiepatroon blijkt te variëren bij verschillende diersoorten; zo werd het eiwit bijvoorbeeld bij zebravissen – die geen Cajal-Retziuscellen hebben – door zenuwcellen in het hele dorsale gedeelte van het pallium geëxprimeerd.[12] Ook in de hersenschors van schubreptielen bleek de verdeling van de gebieden met reeline-expressie anders.[13] In de cortex en hippocampus van volwassen ratten vindt de expressie hoofdzakelijk plaats in zenuwcellen, waar synthese van gamma-aminoboterzuur (GABA) plaatsvindt en door de weinige overgebleven Cajal-Retziuscellen.[14]

Behalve in de hersenen wordt reeline ook aangetroffen in het bloed (met name bij volwassen organismen), de lever, een deel van de pars intermedia in de hypofyse en de bijnieren. De concentratie ervan in de lever is verhoogd bij een leverbeschadiging en keert na genezing terug op normaal niveau. Ook in de ogen wordt reeline afgescheiden, in het netvlies en het hoornvlies. Uit proeven met muizen blijkt dat de meeste expressie ervan plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van het netvlies; net als in de lever neemt de expressie ook hier toe na verwondingen. Ten slotte wordt het eiwit ook nog afgescheiden door de odontoblasten aan de randen van het tandpulpa; zowel gedurende het hele proces van tandontwikkeling als in volwassen tanden wordt op deze plekken reeline aangetroffen.<ref name="springer.com" />

Verder blijkt reeline niet aanwezig te zijn in de synaptische blaasjes, maar door middel van exocytose te worden uitgescheiden door de blaasjes van het golgi-apparaat. De snelheid waarmee het eiwit vrijkomt is niet afhankelijk van depolarisatie, maar wordt uitsluitend bepaald door de snelheid waarmee de synthese plaatsvindt. Iets soortgelijks gaat op voor de expressie van andere eiwitten in de extracellulaire matrix.

Andere factoren die de expressie beïnvloeden[bewerken | brontekst bewerken]

De expressie van reeline hangt niet alleen af van Cajal-Retziuscellen. Het eiwit CINAP vormt, dankzij zijn interactie met CASK, een complex met de transcriptiefactor TBR-1. Dit complex stuurt op zijn beurt de expressie aan van genen die door TBR-1 en CASK worden gecontroleerd, waaronder het RELN-gen.[15] Een post-mortem studie wees verder uit dat in de neocortex van personen die de puberteit al hadden doorlopen de methylering van het RELN-gen veel hoger was dan bij personen die nog niet in de puberteit waren.

De transcriptiefactor TBR 1 reguleert het eiwit samen met enkele andere genen die T-elementen bevatten.[16] Bij jonge ratten bleek de moederlijke zorg van invloed te zijn op de dendritische structuur en functie van laag 2/3 van piramideneuronen van de somatosensibele schors en op het transcriptoom in de hippocampus, en bijgevolg ook op de expressie van allerlei genen in deze gebieden, waaronder het reelinegen. Het feit dat dit effect zowel kan worden gestimuleerd als afgeremd, wijst erop dat het ook nog omkeerbaar is nadat de ratten eenmaal volwassen zijn geworden.[17][18]

Volgens nog meer onderzoek neemt als gevolg van herhaaldelijke blootstelling aan corticosteron het aantal reelinepositieve cellen en daarmee de expressie van reeline in de hippocampus van ratten af.[19]

Mechanisme[bewerken | brontekst bewerken]

Receptoren[bewerken | brontekst bewerken]

Neuroblasten binnen de rostrale migratoire stroom (RMS) worden waarschijnlijk bijeen gehouden dankzij thrombospondine-1-deeltjes die zich binden aan de receptoren ApoER en VLDLR.[20] Eenmaal aangekomen op hun plaats van bestemming worden ze door de reeline uit elkaar gedreven en gaan de cellen ieder hun eigen weg.

In 1998 werden de twee receptoren van reeline ontdekt: de lipoproteïne-receptoren ApoER2 en VLDLR. Ook werd toen het eerste verband gelegd tussen deze receptoren en het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Nader onderzoek wees uit dat de hersenschorslagen van zogeheten double knockout-muizen - die zowel ApoEr2 als VLDLR misten - dezelfde gebreken vertoonden als die welke bij reelermuizen werden aangetroffen. Zo werd duidelijk dat deze receptoren een belangrijke rol spelen bij de transductie van het reelinesignaal.

Vervolgens bleek ook het fenotype van muizen waarbij het gen Dab1 (Disabled-1) was verstoord (yotari en scrambler) veel overeenkomst te vertonen met dat van reelermuizen.[21][22][22][23]

Reeline is een ligand die hoofdzakelijk bindt aan VLDLR en ApoER2.[24] ApoER2 (Apolipoprotein E Receptor 2) is een molecuul dat zich aan het oppervlak van cellen bevindt en daar onder invloed van de reeline transductie van genen tussen cellen initieert.[25] Dankzij deze bindingen worden clusters gevormd, die op hun beurt vermoedelijk een cruciale rol spelen bij het verloop van de signaaltransductie. De intracellulaire adaptor DAB1 kan hierdoor op zijn beurt gaan dimeriseren of oligomeriseren. Aangetoond is dat soortgelijke clusters zelfs bij afwezigheid van reeline een dergelijke signaalketen kunnen activeren.[26]

De twee hoofdreceptoren van reeline lijken in de neuronale migratie niet helemaal dezelfde rol te spelen. Zo lijkt VLDLR hoofdzakelijk het stopsignaal voor de migratie door te geven, terwijl ApoER2 verantwoordelijk is voor de migratie van neocorticale zenuwcellen.[27]

Interactie van het gen van ApoER2 met NMDA-receptoren vormt de basis voor vergroting van de langetermijnpotentiëring dankzij reeline. Deze interactie treedt op wanneer ApoER2 een intracellulair domein bevat dat wordt gecodeerd door het exon 19 en het gen alternatief wordt gesplitst.[28]

Volgens een studie zorgt de radiale glia voor expressie van dezelfde hoeveelheden ApoER2 als de zenuwcellen, maar is dit tienmaal minder voor VLDLR.[29] Volgens een andere studie spelen de op de neuroglia aanwezige bèta-1-integrine-receptoren (CD29) een zeer belangrijke rol bij de vorming van de afzonderlijke cellagen in de hersenschors en een minder belangrijke rol bij de migratie van neuroblasten.[30]

Fosforylering van DAB1[bewerken | brontekst bewerken]

Bewezen is dat reelinemoleculen een complex geheel van eiwitten vormen, het zogeheten disulfinegebonden homodimeer. Wanneer deze homodimeer niet wordt gevormd, is een goede tyrosinefosforylering van DAB1 welke nodig is voor transductie van het reelinesignaal in vitro gedoemd te mislukken.[31][32]

De intracellulaire adaptor DAB1 gaat met VLDLR en ApoER2 een verbinding volgens het NPxY-motief aan. DAB1 speelt daarnaast een rol bij de transmissie van reelinesignalen via deze lipoproteïnereceptoren. Vervolgens vindt fosforylering door de tyrosinekinasen Src en FYN plaats, wat het actinecytoskelet vermoedelijk stimuleert om van vorm te veranderen.[33][34] Het aandeel integrinereceptoren aan het oppervlak van cellen verandert hierdoor, wat op zijn beurt weer de celadhesie beïnvloedt.

Het binden van reeline aan de lipoproteïnereceptoren VLDLR en ApoER2 heeft fosforylering van DAB1 tot gevolg.[35] Deze fosforylering van DAB1 vindt plaats op bepaalde tyrosineresidu's en Cullin 5, dat zich bindt aan SOCS en vervolgens aan gefosforyleerd DAB1. De afbreking van DAB1 die hiervan het gevolg is zou een bron kunnen zijn voor de tegenkoppeling die in het algemeen van groot belang lijkt voor een goed verloop van de corticale laminatie, waarbij de migratie van zenuwcellen in banen wordt geleid. Ablatie van Cul5 in migrerende zenuwcellen zou een opeenhoping van actief DAB1 en daarmee een verstoring van de corticale laminatie tot gevolg hebben.[36] Ook zou dit de verhoogde hoeveelheid DAB1 in combinatie met een tekort aan reeline kunnen verklaren.[37]

Demethylering[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens een studie bij ratten neemt als gevolg van demethylering van het RELN-gen de expressie van reeline in de hippocampus sterk toe wanneer er iets in het geheugen moet worden opgeslagen, bijvoorbeeld bij angst.[38]

Splitsing[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline kan op twee plekken worden gesplitst: na het tweede en het zesde domein, tussen de herhalingen 2/3 en 6/7. Hierdoor ontstaan 3 fragmenten. Deze splitsing leidt echter niet tot een verminderde eiwitactiviteit, omdat de delen die ontstaan uit de centrale fragmenten (de herhaalde aminozuurreeksen 3-6) zich binden aan de lipoproteïnereceptoren, waar ze fosforylering van het DAB1-gen in de zich ontwikkelende zenuwcellen op gang brengen en zo de rol van reeline in de zich ontwikkelende hersenschors imiteren.[39]

Andere interacties[bewerken | brontekst bewerken]

Van het enzym cycline-afhankelijke kinase 5, een belangrijke regelaar van de migratie en positionering van zenuwcellen, is bekend dat het verantwoordelijk is voor fosforylering van DAB1 en andere doelwitten van reelinesignalering zoals het tau-eiwit.[40][41] Dit eiwit wordt mogelijk geactiveerd dankzij door reeline veroorzaakte deactivatie van GSK3B en NUDEL in verbinding met het gen PAFAH1B1.[42][43]

Anderzijds kan reeline, doordat het een serineprotease is, bepaalde peptideverbindingen verbreken waardoor andere eiwitten bijeen worden gehouden. Hierdoor kunnen met name het verloop van de neuronale migratie en de adhesie van cellen aan fibronectine negatief worden beïnvloed.[44]

Het eiwit PAFAH1B1, dat een belangrijke rol speelt bij lissencefalie, vertoont daarnaast interactie met (dat wil zeggen, bindt zich aan) het intracellulaire segment van de receptor VLDLR. Het "communiceert" hierdoor ook met reeline, doordat het reageert op het geactiveerde reeline-reactiepad.[45]

Aangetoond is dat het integrine alfa 3 bèta 1 zich tijdens de vorming van de hersenschors bindt aan de N-terminus van reeline, een gebied dat wordt onderscheiden van het deel dat een binding met de receptoren VLDLR en ApoER2 aangaat, waardoor de neuronale migratie wordt geremd.[46] Eerder werd gedacht dat reeline zich bond aan de cadherine-gebonden neuronale receptor CNR1, maar dit werd weerlegd door een studie uit 2004 die tevens de rol van het centrale fragment onderzocht.[35][47] De reelinereceptoren zijn zowel op zenuwcellen als op de gliacellen aanwezig.

Functies[bewerken | brontekst bewerken]

De precieze functie van reeline wordt vooral bepaald door het tijdstip waarop de expressie ervan plaatsheeft en de plaats in het lichaam waar het een rol speelt. De manier waarop het centrale of volledige deel van reeline door embryonale zenuwcellen wordt verwerkt is mogelijk in hoge mate bepalend voor een goed verloop van de signalering en de corticogenese.[48]

Signalering[bewerken | brontekst bewerken]

De belangrijkste reeline-signaleringscascade (ApoER2 en VLDLR) en de interactie hiervan met het fosfoproteïne LIS1. SFK: Kinasen Src-familie. JIP: MAPK8IP1.

Onderzoek heeft aangetoond dat reeline de Notch1-signaleringscascade op een bepaalde manier activeert door de expressie van FABP7 op gang te brengen. Ook lijkt het de vorming van het radiaire gliale fenotype in progenitorcellen te stimuleren.[49]

Volgens ander onderzoek is een goed verloop van de corticogenese afhankelijk van de manier waarop reeline in de embryonale fase door de zenuwcellen wordt verwerkt.[50] Vermoed wordt namelijk dat deze zenuwcellen bepaalde - tot nu toe ongeïdentificeerde - metalloproteinasen afscheiden, die een deel van het eiwit "bevrijden". Ook andere nog onbekende proteolytische mechanismen spelen in dit proces mogelijk een rol.[51] De grootste delen reeline blijven vermoedelijk plakken aan vezels van de hogergelegen extracellulaire matrix en centrale fragmenten, aangezien deze nadat de reeline eenmaal is afgebroken kunnen doordringen tot de lagere gedeelten.[50] Wanneer de neuroblasten eenmaal op het hoogste niveau zijn aangekomen, stoppen ze mogelijk met migreren. Dit is het gevolg van de verhoogde gecombineerde expressie van alle soorten reeline of van het typische gedrag van de grootste reeline-moleculen en bijbehorende homodimeren.<ref name="springer.com" />

Als leden van de superfamilie van lipoproteïnereceptoren hebben zowel VLDLR als ApoER2 een insluitingsgebied (structureel motief) met de naam NPxY. Na de binding aan de receptoren wordt de reeline ingesloten door middel van endocytose. Volgens een studie wordt het N-terminale fragment van reeline hierna opnieuw afgescheiden,[52] terwijl dit fragment volgens een andere studie helpt bij het na de geboorte voorkomen van vergroeiing van de apicale dendrieten van de piramidale neuronen van de corticale lagen I en II.[53] Volgens nog meer onderzoek leidt reelinesignalering tot fosforylering van het met actine interagerende eiwit CFL1, wat het actinecytoskelet stabiliseert en de migratie van neuroblasten afremt.[54][55]

Ontwikkeling en herstel van organen en weefsels[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt afgescheiden door een aantal weefsels en organen in het zich ontwikkelende organisme, en de expressie neemt sterk af nadat het orgaan volledig is gevormd. De exacte rol van reeline in de zich nog ontwikkelende organen en weefsels is nog grotendeels onbekend, omdat in de betreffende organen van de proefmuizen geen grote afwijkingen zijn gevonden.

Bij muizen bleek de expressie van reeline tijdelijk hoger bij verwondingen aan de lever, in cellen in de beschadigde gebieden. Nadat de verwondingen waren genezen keerde de expressie terug op het normale niveau.[56] Het blijf echter onduidelijk of en in hoeverre reeline-expressie betrokken is bij het herstelproces; bij een andere studie herstelden muizen zonder dit eiwit eveneens volledig.[56][57]

Zenuwstelsels[bewerken | brontekst bewerken]

De rol die reeline speelt bij de groei en ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel is belangrijker en hier is ook meer over bekend. Gedurende de embryonale fase speelt reeline een belangrijke rol bij de vorming hiervan, doordat het in hoge mate bijdraagt aan het aansturen van de neuronale migratie. Reeline stimuleert daarnaast de ontwikkeling van bepaalde dendrieten[58][59] en blijft ook een belangrijke rol spelen nadat de hersenen eenmaal zijn volgroeid; zo regelt reeline in deze fase bijvoorbeeld de synaptische plasticiteit.<ref name="springer.com" />[60] Daarnaast regelt het de voortgezette migratie van nieuwe neuroblasten vanaf plekken waar tijdens de volwassenheid neurogenese plaatsvindt, zoals de subventriculaire zone en de subgranulaire zone.

Reeline stimuleert de differentiatie van progenitorcellen naar radiaire gliacellen en beïnvloedt de vezeloriëntatie hiervan. Hierdoor worden migrerende neuroblasten aangestuurd.[29] Dankzij deze oriëntatie worden onder meer de laagspecifieke verbindingen tussen de hippocampus en de entorinale schors door reeline geregeld.[61]

Reeline stimuleert de progenitorcellen om zich te ontwikkelen tot verschillende radiaire gliacellen, door het in gang zetten van de FABP7-afscheiding die de NOTCH1- activeert.
Reeline stuurt de groeirichting van de radiaire glia. Reeline-exprimerende cellen (rood) in afbeelding C stimuleren de groei van groene gliavezels, terwijl in afbeelding B de rode cellen geen reeline exprimeren, waardoor de radiaire glia onregelmatiger is.
Dankzij een toegenomen expressie van reeline verandert de morfologie van de migrerende zenuwcellen. In tegenstelling tot de ronde zenuwcellen met korte vertakkingen (C) nemen deze zenuwcellen een bipolaire vorm aan (D). Ook hechten ze zich (E) aan de radiaire glia-vezels die zich uitstrekken in de richting van de cellen die reeline exprimeren.
Gedurende de ontwikkeling van zenuwcellen bij zoogdieren (links) respectievelijk bij vogels (rechts) vertoont de reeline-expressie (roze) niet hetzelfde patroon.

Ook in volwassen zenuwstelsels blijft reeline een belangrijke rol spelen in de twee meest actieve gebieden waar de neurogenese plaatsvindt: de subventriculaire zone en de gyrus dentatus. Bij sommige diersoorten migreren de neuroblasten eerst in ketens vanuit de subventriculaire zone als onderdeel van de rostrale migratoire stroom (RMS) naar de bulbus olfactorius, waar ze vervolgens door de reeline worden gedissocieerd om uiteindelijk als individuele cellen verder te gaan. De migratie van deze individuele cellen verandert daarbij van tangentieel in radiair, terwijl de cellen de radiaire gliavezels gebruiken als "gids".

Volgens onderzoek functioneren de receptoren ApoER2 en VLDLR en hun intracellulaire adapter DAB1 in de postnatale neuronale migratie onafhankelijk van reeline en onder invloed van het eiwit Tsp-1.[62][63]

In de volgroeide gyrus dentatus fungeert reeline als sturingsmechanisme voor nieuwe neuronen die vanuit de subgranulaire zone in de laag granulecellen belanden.[64] In de volwassen hersenen draagt het eiwit voornamelijk bij aan het reguleren van de hoeveelheid afgescheiden corticale piramidecellen, de vertakking van dendrieten en de langetermijnpotentiëring.[60]

Volgens tot nu toe onbewezen stellingen fungeert de reeline in het tandpulpa bovendien als een soort schakel tussen de odontoblasten en de zenuwuiteinden bij het doorgeven van pijnsignalen.[65]

Volgense enkele Franse wetenschappers draagt reeline bovendien bij aan de configuratie van NMDA-receptoren, doordat het eiwit de mobiliteit van receptoren die GRIN2B bevatten verhoogt.[66][67] Dit proces zou er op zijn beurt aan bijdragen dat de hersenen zich blijven ontwikkelen na de geboorte.[68]

Het lijkt erop dat activatie via reeline van de groei van dendrieten via kinasen van de Src-familie verloopt, en afhangt van de expressie van eiwitten die tot de CRK-familie behoren.[69] Dit is in overeenstemming met de interactie van Crk en CrkL met tyrosinegefosforyleerde DAB-1.[70]

Corticogenese[bewerken | brontekst bewerken]

Ook bij de ontwikkeling van de hersenschors bij zoogdieren speelt reeline een zeer belangrijke rol, met name in de allereerste fase waarin de zogeheten "preplaat" wordt opgesplitst in een oppervlakkige marginale zone en een tijdelijke subplaat. Tussen deze twee lagen bewegen zich volgens het "inside out"-principe de neuronale lagen.[71]

Het migreren van pas gevormde zenuwcellen naar de bovenliggende lagen is kenmerkend voor de hersenen van zoogdieren, in de zich ontwikkelende hersenschors van reptielen migreren de zenuwcellen net in de omgekeerde richting.[72] Reeline blijkt een sturende rol te hebben in de tangentiële migratie van zowel de interneuronen naar de corticale plaat als die van de pioniersneuronen naar de marginale zone.[73] Een reelinetekort heeft bij zoogdieren dan ook tot gevolg dat ook de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen min of meer wordt omgedraaid.

Over de precieze manier waarop reeline de tangentiële migratie en daarmee de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen beïnvloedt bestaat echter nog geen overeenstemming. De oudste hypothese is dat het eiwit een stopsignaal afgeeft aan de migrerende cellen. Dit lijkt te worden bevestigd door het feit dat reeline dissociatie in gang kan zetten, waarbij de migrerende zenuwcellen van hun "leidende" gliacellen worden losgemaakt om als individuele cellen verder te gaan. Daarnaast speelt het eiwit een rol bij de handhaving van de compacte laag granulecellen in de hippocampus. Verder worden reelinerijke gebieden gemeden door migrerende neuroblasten, wat erop wijst dat reeline celafstotend werkt.[74][75]

Het feit dat de corticogenese bij sommige muizen normaal verloopt ondanks een verkeerde rangschikking van de reeline-exprimerende hersenschorslagen[76] en het gebrek aan bewijs dat reeline de groeikegels en sturende zenuwuiteinden beïnvloedt laat ook ruimte voor andere mogelijkheden. Zo zou reeline de cellen bijvoorbeeld extra gevoelig kunnen maken voor bepaalde grote hoeveelheden signaleringscascades, doordat het eiwit tijdens de postnatale neurogenese de migrerende voorlopers van de zenuwcellen beïnvloedt middels een signaal dat deze cellen van de gliacellen scheidt (zie ook transductie).[74][77] Daarnaast is het goed mogelijk dat reeline een belangrijke rol speelt bij op hun plaats terechtkomen van autonome zenuwcellen in de ruggengraat.[78] Volgens één studie beïnvloeden de plaats en mate van de reeline-expressie de beweging van sympathische preganglionaire neuronen.[79]

Rol in de evolutie[bewerken | brontekst bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie Evolutie (biologie) voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

De vermeerderde expressie van het reelinegen en DAB1 in de marginale zone in combinatie met de interactie van reeline met DAB1 heeft vermoedelijk een zeer belangrijke rol gespeeld bij de ontwikkeling van de meerlagige hersenschors bij moderne zoogdieren, die bij amniota nog uit slechts één enkele laag bestond.[80] Nader onderzoek heeft uitgewezen dat de expressie van reeline sterk toeneemt bij complexere cortices. Doordat in de menselijke hersenen de Cajal-Retziuscellen een zeer uitgebreid netwerk van axonen vormen, is de expressie van reeline hier maximaal.[81] Dit is mogelijk het gevolg van de vorming van een aparte corticale laag die voor deze expressie verantwoordelijk is.[82]

Over het precieze verband tussen deze complexe gelaagdheid en signaalpathways bestaat nog geen overeenstemming.[77][83] Een andere mogelijkheid is de ontwikkeling in de prenatale fase van reelineproducerende cellen uit cellen die voorheen reelinenegatief waren.[11]

In 2007 werd bovendien ontdekt dat een bepaalde variant van het gen DAB1 alleen bij de Chinese bevolking voorkomt, een aanwijzing dat het reactiepad van reeline nog steeds muteert.[84][85]

Mogelijke rol bij aandoeningen[bewerken | brontekst bewerken]

Lissencefalie[bewerken | brontekst bewerken]

Mutaties van het reelinegen lijken ten grondslag te liggen aan een zeldzame vorm van lissencefalie met onderontwikkelde kleine hersenen, die bekendstaat als het Norman-Robertssyndroom.<ref name="springer.com" /> Mensen met dit syndroom hebben een ontwikkelingsachterstand, verminderde spierspanning, evenwichts- en coördinatiestoornissen en epileptische insulten. De exacte rol van reeline bij deze aandoening is nog onduidelijk.[86]

Schizofrenie[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens onderzoek is de concentratie s-adenosyl-methionine (SAM) in de prefrontale cortex van schizofreniepatiënten en patiënten met een bipolaire stoornis tweemaal zo hoog is als bij mensen zonder psychische afwijking het geval is. Dit gaat gepaard met een verhoogde expressie van het enzym DNA methyltransferase-1 DNA mRNA.[87]

Uit post-mortem onderzoek bleek, dat in de hersenen van schizofreniepatiënten een verminderde mate van expressie van reeline en het bijbehorende Messenger RNA plaatsvond. In sommige gebieden van de hersenen kan deze vermindering oplopen tot 50%, en gaat ze tevens gepaard met een verminderde expressie van het enzym GAD-67, dat een katalysator is voor de omzetting van glutaminezuur in gamma-aminoboterzuur. Volgens een studie veranderen bij schizofrenie de hoeveelheden reeline en isovormen in het bloed, wat een belangrijke oorzaak van stemmingsstoornissen zou kunnen zijn.<ref name="springer.com" />

Verhoogde DNMT1-expressie[bewerken | brontekst bewerken]

Als mogelijke oorzaak van de verminderde hoeveelheden reeline-mRNA en reeline bij schizofrenie is epigenetische hypermethylering van de reelinegenpromotor genoemd.[88] Deze bevindingen komen overeen met observaties uit de jaren 60, waaruit bleek dat het toedienen van methionine bij schizofreniepatiënten in 60 tot 70 % van de gevallen leidde tot een ernstige verergering van de symptomen van deze aandoening.[89][90][91][92] Uit autopsie bleek tevens dat in de corticale laag V van schizofreniepatiënten zowel de hoeveelheid DNMT1 als de hoeveelheid reeline normaal zijn ten opzichte van gewone patiënten, terwijl in hun corticale laag I de hoeveelheid DNMT1 driemaal zo hoog was. Dit laatste leidt vermoedelijk tot een verminderde expressie van reeline bij schizofrenie.[93]

Een te hoge expressie van DNMT1 lijkt vooral plaats te vinden in de reeline-afscheidende GABA-ergische zenuwcellen en niet in hun glutamergische buren.[94] Methyleringremmers en remmers van histone deacetylase (zoals valproïnezuur) vergroten de hoeveelheid reeline-mRNA.[95][96][97]

Behandeling[bewerken | brontekst bewerken]

Behandeling met L-methionine bij muizen leidde tot een downregulatie van de fenotypische expressie van reeline.[98] DNMT-1 remmers bij dieren lijken zowel de expressie van reeline als die van GAD67 te bevorderen.[99]

Ook DNMT-remmers en HDAC-remmers lijken de aanmaak van deze stoffen te bevorderen.[100]

Dit alles lijkt de epigenetische hypothese met betrekking tot de rol van reeline in schizofrenie te bevestigen.[101] Hier komt bij dat de Cajal-Retziuscellen van muizen die al voor hun geboorte met een influenza besmet raakten of waarvan het afweersysteem kunstmatig werd beïnvloed bij de geboorte veel minder reeline afscheiden dan gewoonlijk. De expressie van calretinine en NOS1 lag bij deze muizen daarentegen op normaal niveau. Bij schizofreniepatiënten die een prenatale infectie hebben opgelopen zijn soortgelijke verschijnselen vastgesteld.[102][103]

Anderzijds is de hypothese van hypermethylering van reeline door twee andere studies niet bevestigd.[104][105] Onderzoek bij dieren heeft verder uitgewezen dat ook psychofarmaca de expressie van reeline kunnen beïnvloeden.

Het chromosoomgebied 7q22 is de locatie van het reelinegen. Dit gebied wordt daarnaast verondersteld een rol te spelen bij schizofrenie.[106] Het gen zelf is met schizofrenie in verband gebracht in een uitgebreide studie, waarin bleek dat het polymorfisme rs7341475 het risico op schizofrenie wel bij vrouwen maar niet bij mannen verhoogde. Vrouwen met dit enkel-nucleotide polymorfisme lopen volgens deze studie 1,4x zoveel kans op schizofrenie.[107] Bij families waarin schizofrenie voorkomt zijn variaties in het RELN-allel in verband gebracht met het werkgeheugen.[106][108]

Dendritogenese[bewerken | brontekst bewerken]

Ook de manier waarop reeline de dendritogenese positief beïnvloedt doordat het de hippocampale zenuwcellen stimuleert is onderzocht[58].[69] Een verminderde hoeveelheid reeline kan voor een verstoring in de ontwikkeling van dendrieten die mogelijk weer ten grondslag ligt aan schizofrenie zorgen. Bij schizofreniepatiënten is daarnaast een verminderde dichtheid van dendritische spines in verschillende corticale gebieden geconstateerd.[109][110] Op grond van dit en meer onderzoek is de mogelijkheid geopperd dat tekorten aan spine en neuropil in de neocortex van psychiatrische patiënten gedeeltelijk verband zouden kunnen houden met een gedownreguleerde expressie van zowel reeline als van mRNA.[111][112]

VLDL-receptoren[bewerken | brontekst bewerken]

Een andere studie toont aan dat schizofreniepatiënten in de perifere lymfocyten een verminderde hoeveelheid VLDL-receptoren (VLDLR) hebben.[113] Na een half jaar durende behandeling met antipsychotica steeg de expressie.

Risicogenen[bewerken | brontekst bewerken]

Ook de interactie van reeline met bepaalde risicogenen speelt mogelijk een rol bij schizofrenie en andere psychische aandoeningen. Een voorbeeld is de neuronale transcriptiefactor NPAS3, waarvan de verstoring mogelijk de basis vormt voor schizofrenie en achterstanden in het leerproces.[114] Knockout-muizen die dit of het gelijksoortige eiwit NPAS1 missen hebben daarnaast aanzienlijk minder reeline, maar het precieze verband tussen deze factoren is nog onbekend.[115] Een ander voorbeeld is het met schizofrenie verband houdende gen methylenetetrahydrofolate reductase. Muizen (en vermoedelijk mensen) met een tekort aan dit gen hebben een verminderde hoeveelheid reeline in het cerebellum.[116]

In ditzelfde verband moet worden opgemerkt dat de gencodering voor de subeenheid NR2B, die als een van de meest risicovolle kandidaatgenen geldt, mogelijk beïnvloed wordt door reeline.[67][117] Een ander gemeenschappelijk kenmerk van NR2B en RELN is dat ze beide kunnen worden gereguleerd door de transcriptiefactor TBR1.[118]

Haploinsufficiëntie[bewerken | brontekst bewerken]

De heterozygote reelermuis is haploinsufficiënt voor het RELN-gen en vertoont bepaalde afwijkingen die ook voorkomen bij schizofrenie en bipolaire stoornissen, zoals downregulatie van reeline-mRNA en een verminderde hoeveelheid dendritische spinen in de zenuwcellen van de hersenschors en hippocampus.[119] Het fenotype van deze muis wordt echter niet beschouwd als voorbeeld van een genetisch standaardmodel voor de studie van schizofrenie.[120]

Bipolaire stoornis[bewerken | brontekst bewerken]

Post-mortem onderzoek van menselijke hersenen heeft aangetoond dat een verminderde expressie van het reelinegen in combinatie met upregulatie van het enzym DNMT1 enerzijds wel kenmerkend is voor bipolaire stoornissen in combinatie met psychose, maar anderzijds niet kenmerkend voor langetermijndepressies.[121] Volgens een onderzoek uit 2006 is bij mensen met een bipolaire stoornis de hoeveelheid DNMT1 en bijgevolg ook de hoeveelheid reeline en GAD67 in de basale ganglia op normaal niveau, terwijl in de prefrontale cortex sprake is van dezelfde afwijkingen als bij schizofreniepatiënten.[122]

In 2009 kwamen aanwijzingen dat veranderingen van het RELN-gen (SNP rs362719) specifiek verband houden met bipolaire stoornis bij vrouwen.

Depressie[bewerken | brontekst bewerken]

Een verminderde hippocampale plasticiteit werkt depressies in de hand en kan het gevolg zijn van een verminderde reeline-expressie. Dit zou tevens verband kunnen houden met de veronderstelde rol van corticosteroïden bij depressies.[19]

Autisme[bewerken | brontekst bewerken]

Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zowel genetisch als door de omgeving kan worden veroorzaakt. Op genetisch vlak kan autisme gelinkt worden aan een aantal defecten aan chromosoom 7. Het reelinegen bevindt zich eveneens op dit chromosoom. Over de rol van reeline bij autisme is echter nog weinig duidelijk. In de post-mortem onderzochte hersenen van mensen met autisme zijn verminderde hoeveelheden reeline aangetroffen. Onderzoek naar het veronderstelde verband tussen reeline en autisme heeft echter tot nu toe alleen tegenstrijdige resultaten opgeleverd.[123]

Temporalekwabepilepsie[bewerken | brontekst bewerken]

Een verstoring van de neuronale migratie als gevolg van een verminderde expressie van reeline in het weefsel van de hippocampus lijkt bij een deel van de patiënten rechtstreeks verband te houden met de migratie van korrelcellen, en daarmee met epilepsie aan de temporale kwab. Verhoogde hypermethylering van de reeline-promotor speelt ook een rol.[124][125][126]

Uit ander onderzoek blijkt dat reeline bij ratten en andere knaagdieren de migratie van progenitorcellen van granulecellen (DGC) aanstuurt en zo de integratie van deze cellen in de gyrus dentatus regelt. Dit gebeurt zowel bij ongeboren als bij volwassen exemplaren. Dissociatie van de migrerende neuroblasten zonder reeline verloopt niet goed. DGC-cellen spelen op hun beurt een grote rol bij epileptische aanvallen.[127]

In een door middel van kainzuur opgewekt experimenteel epilepsiemodel bij muizen heeft exogene reeline de voor temporalekwabepilepsie typische verspreiding van DGC-cellen als gevolg van een verstoorde migratie voorkomen.[128]

Ziekte van Alzheimer[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens een studie gaat de ziekte van Alzheimer gepaard met een veranderd patroon van zowel de reeline-expressie als de glycosylering. De in de cortex van onderzochte alzheimerpatiënten aangetroffen hoeveelheid reeline was 40% hoger dan gebruikelijk, terwijl de hoeveelheid eiwit in het cerebellum hetzelfde was als bij mensen zonder Alzheimer.[129] Dit komt overeen met een eerdere studie van het expressiepatroon bij dubbel-transgene muizen waarbij zowel APP als presinilines worden geëxprimeerd.[130] Het aantal Cajal-Retziuscellen in de eerste corticale laag dat reeline aanmaakt is daarentegen abnormaal laag bij Alzheimer-patiënten, waardoor de synaptogenese negatief wordt beïnvloed.[131][132]

Een uitgebreide studie uit 2008 toonde aan dat veranderingen in het RELN-gen bij vrouwen verband zoude houden met een toegenomen kans op Alzheimer.[133] Reeline interageert met het amyloïde precursor eiwit, wat de ontwikkeling van neurieten stimuleert.[134] Ook gaat het mogelijk de a-beta-geïnduceerde onderdrukking van de goede werking van NMDA-receptoren tegen.[135][136] H

Kanker[bewerken | brontekst bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie Kanker voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Bij tumoren verandert vaak het patroon van de DNA-methylering. Hierdoor wordt ook het RELN-gen mogelijk beïnvloed. Volgens een studie wordt bij alvleesklierkanker de expressie van reeline onderdrukt, waardoor ook de pathway van het eiwit verstoord raakt. Bij kankercellen die het eiwit nog wel exprimeerden leidde het onderdrukken van deze expressie tot een toegenomen metastase.[137] Bij prostaatkanker blijkt de expressie van reeline daarentegen juist aan de hoge kant te zijn, en bovendien rechtstreeks samen te hangen met een hoge Gleasonscore, die duidt op een agressieve vorm van kanker.[138] Ook bij retinoblastoom is uit weefselstudie een verhoogde expressie van onder meer het reelinegen gebleken.[139]

Andere ziekten[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens een genoombrede associatie-studie met 550.0000 enkel-nucleotide polymorfismen speelt mutatie van het reelinegen een rol bij otosclerose.[140]

Nieuw onderzoek bij muizen heeft uitgewezen dat upregulatie van zowel DAB1 als RELN mogelijk een rol speelt bij het beschermen tegen cerebrale malaria. Bij muizen die weerstand bieden tegen malaria remt de activering van het RELN-pathway vermoedelijk de excitotoxiciteit en de Tau-fosforylering.[141]

Reeline en psychofarmaca[bewerken | brontekst bewerken]

Uit post-mortem onderzoeken is gebleken dat reeline bij een groot aantal afwijkingen aan de hersenen is betrokken, waarmee het mogelijk een rol heeft als psychofarmaceutisch geneesmiddel.

Van valproïnezuur, dat een inhibitor is van histone deacetylase, wordt gedacht dat het een positieve werking heeft wanneer het wordt ingenomen in combinatie met antipsychotica. Uit een experiment van Fatemi et al., waarbij gedurende 21 dagen van peritoneale injecties de hoeveelheid RELN mRNA en reeline in de prefrontale cortex van ratten werd gemeten, bleek anderzijds geen verhoogde reeline-expressie als gevolg van valproïnezuur. De resultaten van het betreffende experiment waren als volgt<ref name="springer.com" />:

Reeline-expressie Clozapine Fluoxetine Haloperidol Lithium Olanzapine Valproïnezuur
proteïne
mRNA

In een nieuwe studie van Fatima et al. werd behalve de corticale expressie van reeline ook die van VLDLR, DAB1, GSK3beta, GAD65 en GAD67 gemeten.[142]

Literatuur[bewerken | brontekst bewerken]

Externe links[bewerken | brontekst bewerken]

Commons heeft mediabestanden in de categorie reeline.


Artikels, publicaties, websites[bewerken | brontekst bewerken]

Figuren en afbeeldingen[bewerken | brontekst bewerken]

Categorie:Proteïne
Categorie:Fysiologie
Categorie:Signaaloverdracht in cellen
Categorie:Hersenen