Gerald en Sheila zijn de ouders van Kyle en hebben Ike geadopteerd. Gerald is advocaat, wat in enkele afleveringen terugkomt. Sheila is vooral een strenge moeder die veel waarden hecht aan principes en morele waarden.
Ike is Kyle's geadopteerde broertje. Hij komt oorspronkelijk uit Canada. Ike gebruikt soms niks betekenende kreetjes, maar is ook in staat om correct Engels te spreken. Kyle speelt vaak "Kick the baby" met zijn broertje.
Cleo is Kyle's oma en Sheila's moeder. Ze overleed 3 jaar voor de aflevering Korn's Groovy Pirate Ghost Mystery, waarin de jongens haar opgraven om de vijfde-klassers te laten schrikken tijdens Halloween.
Liane is de moeder van Eric. In de aflevering Cartman's Mom is Still a Dirty Slut wordt onthuld dat Liane een hermafrodiet is en eigenlijk Cartmans vader. Echter, in de aflevering 201 wordt onthuld dat dit alles een leugen is en dat de vader van Scott Tenorman zijn vader is. Liane Cartman heeft gespeeld in veel perverse pornofilms.
Eric Cartman, kortweg Cartman, is een van de hoofdpersonen. Hij komt qua karakter het meest overeen met de omschrijving van de serie zelf.
Verdere familie
In de afleveringen Cartmanland en Merry Christmas Charlie Manson! zijn meer familieleden te zien. De meesten van hen hebben veel overeenkomsten met Eric. Cartman heeft onder andere twee ooms met de namen Howard en Stinky, een neef die Elvin heet en zijn grootouders heten Harold en Mabel.
Kenny, bekend vanwege zijn oranje parka, is een van de hoofdpersonages en sterft in bijna elke aflevering van de eerste 5 seizoenen - meestal op vreemde of gruwelijke wijze.
Het onschuldige, blonde jongetje Butters wordt ingesproken door Matt Stone. Hij krijgt vaak huisarrest van zijn ouders, bijvoorbeeld als hij thuis een liposuctie heeft laten uitvoeren door de jongens. Zijn alter-ego is Professor Chaos.
Familie Tweak
Richard Tweak
vader
Samen met zijn vrouw runt hij een coffeeshop, Tweak Bros. Coffee. Hij probeert zijn zoon vaak tot rust te manen met koffie.
Mrs. Tweak
moeder
Mrs. Tweak, wiens voornaam onbekend is, heeft samen met haar man een coffeeshop.
Tweek Tweak
zoon
Tweek is een hyperactieve jongen. Hij is altijd nerveus en heeft vaak een overdosis cafeïne. Hij zit in dezelfde klas als de 4 centrale personages en speelt in 5 afleveringen de officiële vierde vriend van de jongens, na de dood van Kenny.
Het gezin waar Craig toe behoort. Hij heeft een roodharige vader, een moeder en een jonger zusje. Het opsteken van de middelvinger naar elkaar lijkt een veelvoorkomend gebaar binnen het gezin.
Timmy's familie
Timmy's ouders zijn maar kort in beeld. Ze verschijnen in de aflevering "Timmy 2000" en hebben dezelfde afwijking als hun zoon. Hun namen zijn Richard en Helen.