Lymfokinegeactiveerde killercel

LAK-cellen van een muis.

Lymfokinegeactiveerde killercellen (ook wel LAK-cel genoemd) zijn witte bloedcellen, die voornamelijk bestaan uit gestimuleerde NK-cellen, NKT- en T-cellen, die tumorcellen doden. Vanwege de functie die ze vervullen en de cellen die ze succesvol kunnen aanvallen, worden ze echter anders geclassificeerd dan de klassieke NK-cellen en T-cellen.

Deze cellen zijn zeer cytotoxisch tegen tumoren wanneer lymfocyten in vitro worden gestimuleerd met interleukine-2 (IL-2), ook bekend als lymfokine. Omdat NK-cellen de primaire effectorcellen binnen deze LAK-cellen zijn, elimineren zowel NK-cellen als LAK-cellen abnormale cellen via dezelfde mechanismen. LAK-cellen vertonen echter een verhoogde cytotoxiciteit tegen tumorcellen, waaronder veel NK-resistente doelwitten. LAK-cellen kunnen ook in veel grotere hoeveelheden worden gekweekt dan NK-cellen, waardoor effectieve therapieën mogelijk zijn die tumorcellen in vivo rechtstreeks lyseren. Vanuit klinisch oogpunt zijn LAK-cellen bijzonder waardevol voor de behandeling van kankers die niet bijzonder goed reageren op de meer conventionele beschikbare behandelingen.

Mechanismen van LAK-celcytotoxiciteit

LAK-cellen vertonen een krachtige cytotoxiciteit tegen tumorcellen, waaronder NK-resistente cellen, via diverse cytotoxische mechanismen die verder versterkt kunnen worden door immuunfactoren. Dendritische cellen kunnen de directe cytotoxiciteit van LAK- en NK-cellen versterken door zowel aangeboren als verworven effectoren in vitro te activeren, waardoor de antitumorale immuunrespons wordt gemaximaliseerd. Terwijl dendritische cellen LAK-cellen activeren via cellulaire activering, is aangetoond dat het ijzerbindende eiwit lactoferrine de cytotoxiciteit van LAK- en NK-cellen versterkt via immuunregulatie. Lactoferrine reguleert de immuunfunctie door selectief cytotoxische immuuncellen te versterken, terwijl een evenwichtig immuunsysteem behouden blijft. De toevoeging van lactoferrine aan LAK-cellen blijft de cytotoxiciteit van de cellen versterken, zelfs bij zeer lage doses, wat de prominente rol van het eiwit in de ondersteuning van de antitumorale immuniteit aantoont. Het lactoferrine-eiwit ondersteunt de cytotoxiciteit van NK- en LAK-cellen van de kindertijd tot de volwassenheid. Omdat pasgeborenen bijvoorbeeld normaal gesproken een lage NK-activiteit vertonen, wordt lactoferrine vaak via de moedermelk toegediend, wat de antimicrobiële immuniteit versterkt. Bij volwassenen scheiden neutrofiele granulocyten, een type witte bloedcel, lactoferrine af om zeer vergelijkbare immuuneffecten te produceren.

Het is aangetoond dat wanneer perifere leukocyten worden gekweekt in aanwezigheid van interleukine 2, dit resulteert in de ontwikkeling van effectorcellen. Deze cellen zijn cytotoxisch en blijken zich te lokaliseren in tumoren en zijn in staat verse, niet-gekweekte kankercellen te lyseren, zowel primaire als metastatische. LAK-cellen reageren op deze lymfokines, met name IL-2, door zich te ontwikkelen tot effectorcellen die in staat zijn tumorcellen te lyseren die resistent zijn tegen NK-celactiviteit. Na stimulatie door IL-2 kunnen LAK-cellen tumorcellen in de vroege aangeboren immuunrespons aanvallen en doden.

Het mechanisme van LAK-cellen verschilt van dat van NK-cellen, omdat ze cellen kunnen lyseren die een NK-cel niet kan. LAK-cellen zijn ook in staat om op te treden tegen cellen die geen major histocompatibility complex (MHC) vertonen, zoals is aangetoond door hun vermogen om lysis te veroorzaken in niet-immunogene, allogene en syngene tumoren. Syngeen: genetisch identiek, of voldoende identiek en immunologisch compatibel voor transplantatie. LAK-cellen functioneren op dezelfde manier als NK-cellen in het perifeer bloed, maar zijn gevoeliger voor tumorcellen en kunnen deze gericht aanvallen.

Therapeutische toepassingen van LAK-cellen

LAK-cellen, gekweekt met het cytokine IL-2 of andere gemengde effectorcellen in vitro, spelen een rol in kankerimmunotherapie, hoewel deze behandeling schadelijke bijwerkingen kan hebben. LAK-cellen fungeren als niet-specifieke killercellen die zowel autologe als allogene tumorcellen kunnen aanvallen. Deze therapie heeft veelbelovende resultaten opgeleverd bij de behandeling van gevorderde kankers, met name bij patiënten met maligne effusies als gevolg van longkanker in een laat stadium. Een eerdere studie toonde aan dat de combinatie van autologe LAK-cellen en recombinant IL-2 de effusies volledig deed verdwijnen bij 58,6% van de patiënten en ze significant verminderde bij 36,2% van de patiënten. Een andere klinische studie rapporteerde een verbeterde 7-jaarsoverleving bij patiënten die de combinatie van IL-2 en LAK-cellen met chemotherapie of bestraling kregen, in vergelijking met patiënten die alleen de conventionele therapieën kregen. Hoewel deze behandeling bij een groot aantal patiënten in verband werd gebracht met een verlengde overleving, vormden de hoge doses IL-2 die nodig waren voor de behandeling een ernstig risico voor de algehele gezondheid en beperkten daardoor de klinische toepasbaarheid ervan. IL-2 werkt door de proliferatie van LAK-cellen te stimuleren en hun cytotoxische activiteit tegen tumorcellen te versterken. Het bereiken van adequate activering van LAK-cellen bij patiënten die deze behandeling ondergaan, vereist vaak een intensieve toediening van IL-2. Helaas draagt dit bij aan ernstige bijwerkingen, waaronder een ernstige aandoening die bekend staat als capillairleksyndroom. Dit syndroom treedt op wanneer vocht uit kleine bloedvaten lekt in het omliggende weefsel, wat leidt tot hypotensie, oligurie (lage urineproductie), longoedeem en dyspneu. Als gevolg hiervan hebben klinische studies die de effecten van deze veelbelovende therapie onderzochten, slechts beperkt succes laten zien. Bovendien missen LAK-cellen tumorspecificiteit omdat ze niet rechtstreeks worden geactiveerd door tumor-geassocieerde antigenen. Dit voorkomt dat ze zich ophopen in tumorweefsel, waardoor hun algehele antitumorwerking afneemt. Vanwege de beperkingen van LAK-cellen vormen nieuwe strategieën om de tumorgerichte werking te vergroten en de systemische toediening van deze cellen te verbeteren een belangrijke prioriteit voor het bevorderen van effectieve kankerimmunotherapie.

Ontwikkelingen in het verbeteren van de antitumoractiviteit

De antitumoractiviteit van LAK-cellen kan worden versterkt door experimentele methoden zoals Ad-p53-gentherapie en in-vitrostudies met xanothohumol. Hoewel LAK-cellen tumordodende potentie hebben aangetoond, voornamelijk in proefdieren, is hun effectiviteit over het algemeen onvoldoende wanneer ze alleen in vivo worden gebruikt. Om dit probleem aan te pakken worden verschillende combinatiestrategieën onderzocht om de effectiviteit van LAK-cellen in kankertherapie te verbeteren. De eerste van deze studies richt zich op de combinatie van LAK-celimmunotherapie met gentherapie met behulp van een adenovirus dat is gemodificeerd om het p53-tumorsuppressorgen (Ad-p53) af te leveren. Bestraling in combinatie met de injectie van Ad-p53 rechtstreeks in tumoren is eerder aangetoond als goed verdraagbaar en effectief voor lokale tumorbestrijding. De combinatie van Ad-p53 met LAK-cellen heeft daarentegen de potentie om systemisch te werken, aangezien LAK-cellen kankercellen op meerdere plaatsen kunnen aanvallen. De onderzoekers van deze studie wilden vaststellen of plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals specifiek vatbaarder zou worden voor vernietiging door LAK-cellen met deze therapie. Als onderdeel van hun experimentele aanpak werd Ad-p53 geïntroduceerd in kankercellen, waardoor de geïnfecteerde kankercellen hogere niveaus van ULBP-moleculen (UL16 binding protein) produceerden. Dit versterkte de signalen die LAK-cellen naar kankercellen leiden, waardoor hun cytotoxiciteit toenam en ze veel agressiever werden ten opzichte van het kankerweefsel.

In een aparte studie onderzochten wetenschappers de effecten van xanothohumol op LAK-cellen in vitro. Xanothohumol, een natuurlijke stof uit hop, bleek effectief te zijn in het remmen van celproliferatie en -migratie van niet-kleincellige longkankercellen in vitro, terwijl het tegelijkertijd de tumorgroei in vivo onderdrukte. Dit resultaat is te danken aan het feit dat xanothohumol de T-lymfokine-geactiveerde killercel-afgeleide proteïnekinase (TOPK) rechtstreeks inactiveert. TOPK is een eiwit dat een rol speelt bij het bevorderen van tumorgroei, invasie en metastase. Door TOPK te onderdrukken, maakt xanothohumol kankercellen kwetsbaarder voor een immuunaanval, wat op zijn beurt de cytotoxische activiteit van LAK-cellen tegen tumorcellen versterkt. Studies tonen ook aan hoe xanothohumol zich rechtstreeks kan binden aan T-lymfokine-geactiveerde killercel-afgeleide proteïnekinase, waarmee het mechanisme achter de inactivatie van dit eiwit wordt onthuld. Deze ontdekking identificeert TOPK als een primair doelwit voor xanothohumol en illustreert hoe remming van dit eiwit de cytotoxische activiteit van LAK-cellen kan versterken. De bevindingen van deze recente studie suggereren uiteindelijk dat het combineren van xanothohumol met immunotherapie op basis van LAK-cellen mogelijk een nog effectievere aanpak kan bieden voor het bestrijden van resistente tumoren.

Het gebruik van LAK-cellen is nuttig gebleken bij de behandeling van menselijke cellen met verschillende kankers in vitro. LAK-celtherapie is een methode die interleukine 2 (IL-2) gebruikt om het aantal lymfocyten in een in vitro setting te verhogen, en heeft de basis gevormd voor veel immunotherapie-assays die nu in gebruik zijn. LAK-cellen hebben potentie getoond als cellulair middel voor kankertherapie en zijn therapeutisch ingezet in combinatie met IL-2 voor de behandeling van verschillende kankers. LAK-cellen hebben een antitumorwerking tegen homologe carcinoomcellen en kunnen ex vivo groeien in aanwezigheid van IL-2. In melanoom- en maagkankercellen kan een antilichaam tegen intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1) de in vitro LAK-geïnduceerde lysis van kankercellen significant remmen. Uit een onderzoek is gebleken dat ICAM-1 in longkankercellen de door LAK-cellen gemedieerde tumorceldood verhoogt als een nieuw antitumormechanisme. Een onderzoek maakt gebruik van een 4 uur durende chroomvrijgavetest, een test die wordt gebruikt om de cytotoxiciteit van T-cellen en NK-cellen te meten, om de lysis van verse solide tumorcellen van 10 kankerpatiënten te meten. Hieruit bleek dat bij alle 10 kankerpatiënten de verse autologe tumorcellen resistent waren tegen lysis door perifeerbloedlymfocyten (PBL) met NK-cellen, maar wel werden gelyseerd door de LAK-cellen.

· ·

Immunologie

Mediabestanden

Zie de categorie Lymphokine-activated killer cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.