Mononucleaire myeloïde suppressorcel

Schematisch diagram van de ontwikkeling, rekrutering en differentiatie van MDSC's. In het beenmerg (BM) leiden van hematopoëtische stamcellen (HSC's) afkomstige gemeenschappelijke myeloïde voorlopercellen (CMP's) tot expansie van granulocyt-macrofaag voorlopercellen (GMP's). GMP's differentiëren verder tot macrofaag/dendritische celvoorlopercellen (MDP's) en myeloblasten (MB's). Dit myelopoëseproces wordt aangestuurd door groeifactoren zoals GM-CSF, G-CSF, M-CSF en SCF, enz. Onder normale fysiologische omstandigheden, zoals geïllustreerd met de stippellijn, nemen MDP's verder toe en worden ze omgezet in macrofagen en dendritische cellen (DC's). MB's worden vervolgens omgezet in granulocyten, waaronder basofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en neutrofiele granulocyten. Onder kankeromstandigheden wordt een grotere populatie onrijpe myeloïde cellen (IMC's) pathologisch geactiveerd en differentieert vervolgens tot mononucleaire myeloïde suppressorcellen (M-MDSC's) en polymorfonucleaire myeloïde suppressorcellen (PMN-MDSC's) in aanwezigheid van tumorafgeleide factoren zoals VEGF, IL-6 en IL-1β, enz. In vroege tumorstadia hebben cellen met vergelijkbare biochemische kenmerken als MDSC's geen onderdrukkende activiteit en worden ze MDSC-achtige cellen genoemd. MDSC's kunnen ook gedeeltelijk ontstaan door herprogrammering van de bestaande gedifferentieerde monocyten en polymorfonucleaire cellen. M-MDSC's kunnen differentiëren tot PMN-MDSC's door transcriptionele inactivatie van het retinoblastoomgen (Rb1). MDSC's worden gerekruteerd in perifere weefsels en de tumormicro-omgeving (TME) onder chemotaxis van verschillende factoren, zoals CCL2, CXCL's en S100A8/A9, enz. In de TME kunnen M-MDSC's verder differentiëren tot tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's), en TAM's kunnen M1- of M2-fenotypen verwerven. Tumorgeassocieerde neutrofiele granulocyten (TAN's) kunnen worden geclassificeerd als tumorremmende N1- en tumorbevorderende N2-subtypen. M1, type 1 TAM; M2, type 2 TAM; N1, type 1 TAN; N2, type 2 TAN.

Mononucleaire myeloïde suppressorcellen of monocyt myeloïde suppressorcellen (Engels:Mononuclear Myeloid-Derived Suppressor Cell of Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cell (M-MDSC)) zijn een subpopulatie van myeloïde suppressorcellen (MDSC's). Ze lijken op monocyten en hebben een celkern zonder lobben dit in tegenstelling tot polymorfonucleaire of granulocytaire myeloïde suppressorcellen, die op neutrofiele granulocyten lijken. In 2008 werd het bestaan van deze twee typen gepubliceerd.

De belangrijkste functie van M-MDSC is onderdrukking van de T-celimmuniteit. M-MDSC beperkt de proliferatie en afgifte van cytokinen door CD4 en CD8 effectorlymfocyten en induceert apoptotische celdood in deze cellen. Bovendien induceren deze cellen regulerende T- en B-cellen, terwijl ze de afgifte van antilichamen en de proliferatie van conventionele B-cellen beperken. M-MDSC verandert de activiteit van NK-cellen en antigeenpresenterende cellen en induceert polarisatie van macrofagen richting een regulerend fenotype. Effectorlymfocyten hebben de functie om het antigeen te elimineren. Dit gebeurt door antilichamen (in het geval van B-cellen), cytotoxische korrels (cytotoxische T-cellen) af te geven of door signalen af te geven aan andere cellen van het immuunsysteem (T-helpercellen).

M-MDSC's en inflammatoire monocyten migreren naar de tumor via de CCL2/CCR2-routes en differentiëren tot tumorgeassocieerde macrofagen als reactie op verschillende factoren die door tumorcellen worden afgescheiden. In de tumormicro-omgeving kunnen cytokines en chemokines uit de tumorcellen de normale myelopoëse beïnvloeden en de differentiatie van M-MDSC's tot PMN-MDSC's vergroten. M-MDSC's kunnen differentiëren tot PMN-MDSC's door transcriptionele inactivatie van het retinoblastoomgen (Rb1).

M-MDSC's zijn potentiële voorlopercellen van NO-producerende volwassen macrofagen, die proliferatie sterk tegengaan. M-MDSC's onderdrukken antigeenspecifieke T-celreacties. Het blokkeren van IFN-γ of het verstoren van STAT1 verstoort gedeeltelijk de suppressie door M-MDSC's, waarbij NO een van de bemiddelaars is. M-MDSC's brengen ook induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS) tot expressie.

Bij muizen brengen MDSC's de celoppervlakeiwitten Gr1 en CD11b tot expressie. Gr1 bestaat uit de Ly6C- en Ly6G-markers. Muis M-MDSC's zijn CD11b⁺Ly6C⁺Ly6G^−/laag en menselijke M-MDSC zijn CD33⁺CD11b⁺CD14⁺CD15^-HLA-DR^−/laag.

Patiënten met uitgezaaide darmkanker kunnen worden behandeld met een anti-CD38 monoklonaal antilichaam voor het tegen gaan van de vorming van M-MDSC's.

Ontstaan van mononucleaire myeloïde suppressorcellen tijdens infectieziekten

Tijdens een infectieziekte worden onrijpe myeloïde cellen (IMC's) in het beenmerg of in de milt gegenereerd als gevolg van een noodmyelopoëse. Groeifactoren, cytokinen en lipiden bevorderen de progressie van hematopoëtische stamcellen richting de ontwikkeling van myeloïde voorlopercellen en het daaropvolgende ontstaan van IMC's en activeren of herprogrammeren richting M-MDSC. M-MDSC worden gerekruteerd in verschillende organen waar ze een suppressieve functie uitoefenen en de uiting en uitkomst van de ziekte moduleren.

Ontstaan van mononucleaire myeloïde suppressorcellen (M-MDSC) tijdens infectieziekten.

Bronnen, noten en/of referenties

Mediabestanden

Zie de categorie Monocytic myeloid-derived suppressor cells van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.

· ·

Immunologie