Van de Zandschulp speelde eind juni 2016 zijn eerste futuretoernooi van dat jaar in Breda – hij bereikte daar voor het eerst in zijn loopbaan de halve finale. Later dat jaar wist hij twee futuretoernooien (Rotterdam, Schoonhoven) op rij te winnen.[2] Op 18 december 2016 werd hij verrassend Nederlands kampioen enkelspel door Robin Haase in de finale met 4-6, 7-6 en 6-4 te verslaan.[3] Een dag eerder won hij samen met Sidney de Boer ook de dubbelspeltitel door in de finale het duo Matwé Middelkoop en Wesley Koolhof te verslaan. In 2019 maakte de toen 24-jarige Veenendaler een flinke opmars naar een plek in de top 200.
In 2021 debuteerde Van de Zandschulp op het Australian Open op een grandslamtoernooi. Hij werd in de eerste ronde uitgeschakeld. Op 30 juni 2021 haalde hij de tweede ronde in het enkelspel van Wimbledon. Op het US Open wist Van de Zandschulp te verrassen door als kwalificant de kwartfinale te bereiken, waarin hij werd uitgeschakeld door Daniil Medvedev. Hij was daarmee de eerste Nederlander die in het mannenenkelspel de kwartfinale van een grandslamtoernooi bereikte sinds Sjeng Schalken in 2004.[4]
In januari kwam Van de Zandschulp binnen op de top 50 van de wereldranglijst. Op het toernooi in München haalde hij zijn eerste ATP-finale, waarin hij moest opgeven in zijn partij tegen Holger Rune. Van de Zandschulp begon het grastoernooi matig, met verlies in de eerste ronde van het toernooi in Rosmalen. In Queens ging het beter met het bereiken van de vierde ronde, waarin hij net als het jaar ervoor verloor van Matteo Berrettini.
Door zijn goede prestaties in het voorseizoen kreeg Van de Zandschulp op de twee zomer-grandslams een beschermde status en was hij dus een geplaatste speler. Hij werd zowel op Roland Garros (3e ronde) als op Wimbledon (4e ronde) uitgeschakeld door Rafael Nadal. Op Wimbledon waren geen ATP-punten te verdienen, maar door de goede prestaties op Roland Garros en Queens bereikte hij de 25e positie op de ATP-ranking.