Darmian is afkomstig uit de jeugd van AC Milan. Hij maakte op 28 november 2006 op zestienjarige leeftijd zijn debuut in de hoofdmacht van de Rossoneri, in een bekerwedstrijd tegen Brescia. In de met 2–1 gewonnen wedstrijd viel hij in voor Kacha Kaladze. Darmians debuut in de Serie A volgde op 19 mei 2007, tegen Udinese (2–3). Hij viel die wedstrijd in de 59ste minuut in voor Giuseppe Favalli. In het daaropvolgende seizoen speelde hij geen wedstrijden in het eerste, maar was hij de aanvoerder van het jeugdteam van AC Milan in de Campionato Nazionale Primavera. Op 21 december 2008 speelde Darmian zijn tweede wedstrijd in het eerste van AC Milan, na afwezigheid van een jaar en zeven maanden en opnieuw tegen Udinese (5–1 winst).
AC Milan verhuurde Darmian in 2009 aan Calcio Padova, waarna hij in juli 2010 definitief overstapte naar US Palermo. AC Milan bleef daarbij wel in het bezit van 50% van zijn transferrechten.[1] Bij Palermo speelde Darmian in het seizoen 2010/11 elf competitiewedstrijden; 22 duels zat hij op de reservebank.
In juli 2011 tekende hij een contract bij Torino FC. Bij die club was hij in de seizoenen 2011/12 tot en met 2014/15 basisspeler. In de jaargang 2014/15 maakte Darmian op 29 oktober 2014 in de Serie A tegen Parma FC het beslissende doelpunt (1–0 winst) en op 26 april 2015 was hij beslissend in de confrontatie met kampioen Juventus (2–1 winst) met een doelpunt en een assist.[2]
Darmian tekende in juli 2015 een contract tot medio 2019 bij Manchester United. Dat betaalde Torino circa €18.000.000,- voor hem. In zijn verbintenis werd een optie voor nog een seizoen opgenomen.[3][4] Hij maakte op 17 juli 2015 zijn officieuze debuut voor Manchester United, in een oefenwedstrijd in Seattle tegen Club América. Naast Darmian maakten ook Memphis Depay, Bastian Schweinsteiger en Morgan Schneiderlin – de maker van het winnende doelpunt – hun debuut voor United.[5] Onder trainer Louis van Gaal won hij in zijn eerste seizoen met de club de FA Cup.
Onder leiding van bondscoach Cesare Prandelli maakte Darmian zijn debuut in het Italiaans voetbalelftal op zaterdag 31 mei 2014 in de vriendschappelijke interland tegen Ierland (0–0). Hij moest in dat duel na 88 minuten speeltijd plaatsmaken voor Ignazio Abate. Darmian speelde gedurende het oefenduel samen met ploeggenoten Alessio Cerci en Ciro Immobile (Torino).[6] De ontmoeting met het Iers elftal was ter voorbereiding op het wereldkampioenschap voetbal 2014 in Brazilië, dat voor Italië begon op 14 juni in Manaus tegen Engeland (1–2 winst). In de wedstrijd speelde Darmian als rechtsback, naast centrale verdediger Andrea Barzagli.[7] Darmian speelde de drie groepsduels allemaal volledig; in de verloren wedstrijd tegen Costa Rica (0–1) stelde Prandelli hem op als linksback, waarna hij in het afsluitende groepsduel weer rechts in de verdediging werd gepositioneerd. Ook na het wereldkampioenschap bleef Darmian een basisspeler in het Italiaans elftal en begon hij met zijn land in september 2014 het kwalificatietoernooi voor het Europees kampioenschap voetbal 2016.[8] Op 10 oktober 2015 maakte Darmian in de uitwedstrijd tegen Azerbeidzjan zijn eerste interlanddoelpunt; in het met 1–3 gewonnen duel maakte hij het derde doelpunt voor Italië, nadat Éder en Stephan El Shaarawy reeds hadden gescoord.
Op 23 mei 2016 werd hij opgenomen in de selectie voor het Europees kampioenschap voetbal 2016 in Frankrijk.[9] Italië werd in de kwartfinale na strafschoppen uitgeschakeld door Duitsland; Darmian was een van de spelers die misten.