Matarazzo begon zijn carrière op Broadway. Hij speelde Benjamin in Priscilla, Queen of the Desert en Gavroche in Les Misérables. Sinds 2016 speelt hij Dustin Henderson in de populaire Netflixserie Stranger Things.
Matarazzo kampt met een zeldzame aandoening, genaamd Dysostosis cleidocranialis. Deze aandoening deelt hij met zijn Stranger Things-personage Dustin.[3] Hij draagt hiervoor een prothese[4] en gebruikt zijn bekendheid om bewustwording voor deze aandoening te creëren.