Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Naar navigatie springen Naar zoeken springen
Esculaap Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.

Het atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) is een zeldzame, ernstige, systemische en levensbedreigende ziekte met slechte uitkomsten.[1][2][3][4] aHUS treft zowel kinderen als volwassenen en gaat gepaard met trombotische microangiopathie (TMA).[4][5] Bij TMA worden er bloedklonters in de kleine bloedvaten van het hele lichaam gevormd, wat kan leiden tot systemische complicaties in meerdere organen.[1][3][4] aHUS wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door chronische, ongeremde activering van het complementsysteem, een onderdeel van het immuunsysteem van het lichaam dat infecties bestrijdt en dienstdoet als endogene opruimmachine voor dode cellen.[4][5][6][7][8] Normaal gezien reguleert het complementsysteem zich in hoge mate zelf met behulp van bepaalde eiwitten die de destructieve effecten ervan onder controle houden. Bij aHUS is die regulering echter verstoord, voornamelijk als gevolg van mutaties in complementregulerende eiwitten.[6][8] Stoornissen in die reguleringsmechanismen kunnen leiden tot overmatige activering van het complementsysteem, wat vervolgens weer leidt tot schade aan het lichaamseigen weefsel.[7][8] Een snelle diagnose van de ziekte en vroeg opstarten van de aangewezen behandeling verbetert de uitkomsten en kan de risico’s van TMA en de daaruit voortvloeiende levensbedreigende complicaties zoals nierfalen, een beroerte of hartaanval verminderen.[4][9][10][11]

Nomenclatuur[bewerken]

aHUS is een vorm van HUS (Hemolytisch-Uremisch Syndroom), bij kinderen goed voor slechts 5-10% van de gevallen, terwijl bij volwassenen de meeste HUS-patiënten aHUS hebben.[12] De meeste HUS-gevallen bij kinderen worden veroorzaakt door een infectie met Shiga-toxineproducerende Escherichia coli-bacteriën, en deze vorm wordt STEC-HUS (soms ook wel D+ HUS) genoemd. In sommige publicaties wordt aHUS diarree-negatief hemolytisch-uremisch syndroom (D- HUS) genoemd.[12] Deze naamgeving kan echter als misleidend worden beschouwd, aangezien tot 30% van de aHUS-patiënten zich wel met diarree presenteert.[13] Er is voorgesteld om de term D- HUS niet meer te gebruiken.[12]

Epidemiologie[bewerken]

aHUS kan geïsoleerd of familiaal zijn,[2][14] en lijkt niet te variëren per ras, geslacht of geografisch gebied.[12] Zoals verwacht bij een zeldzame ziekte, zijn gegevens over de incidentie van aHUS beperkt. Een Europees register met 167 pediatrische patiënten meldde 3,3 gevallen per miljoen kinderen, met lagere cijfers bij volwassenen.[15][16] Een recente studie bij 214 patiënten met aHUS wijst op een vergelijkbare incidentie bij kinderen (41,6%) en volwassenen (58,4%).[17] De website Orphanet (een portaal voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen) meldt een prevalentie van 1-9 per miljoen mensen.[18]

Pathogenese[bewerken]

aHUS wordt veroorzaakt door chronische, ongeremde complementactivering, waardoor schade aan endotheelcellen en eindorganen ontstaat.[5][6] Bij gezonde volwassenen is het complementsysteem verantwoordelijk voor het aanvallen en vernietigen van pathogenen zoals bacteriën, virussen of aangetaste lichaamscellen en het verwijderen van celresten.[7][8][19] Het bestaat uit 3 verschillende routes: de klassieke route, de lectine-route en de alternatieve route.[8] De eerste twee routes worden gebruikt als gevolg van respectievelijk immuuncomplex- of micro-organismenbinding en de alternatieve route is constant actief en veroorzaakt daardoor een constante inductie van het celvernietigende ‘membrane attack complex’ (MAC).[19] Daarom is het belangrijk voor het lichaam dat het complementsysteem nauwkeurig gereguleerd is, om te voorkomen dat het schade aan gezonde weefsels en organen aanricht.[14] Genetische mutaties van complementregulerende eiwitten (bijv. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 en trombomoduline) verstoren het delicate evenwicht van de complementroute bij aHUS.[6][20][21][22] Continue, ongeremde complementactiviteit resulteert in beschadiging van endotheelcellen (cellen die de bloedvaten bekleden). De daaropvolgende aanhoudende activering van trombocyten en witte bloedcellen veroorzaakt TMA, en dientengevolge ischemie, en ontsteking van de bloedvaten tot onomkeerbare weefselschade, multi-orgaanfalen en vaak overlijden.[4][9][20][21] De meeste mutaties hebben een penetrantie van circa 50% en omgevingsfactoren lijken eveneens een rol te spelen bij de pathogenese.[23][24]

Klinische presentatie[bewerken]

Bij aHUS worden vaak niet-specifieke klachten geuit zoals malaise en vermoeidheid.[12] Meer dan de helft van de patiënten heeft nierschade met terminale nierinsufficiëntie (end-stage renal disease (ESRD)).[6] Vaak voorkomende klachten en symptomen zijn een verhoogd creatininegehalte[25][26][27], oligurie,[4] oedeem,[26] hypertensie,[5] een verlaagde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)[4][27] of proteïnurie.[25] Behalve de nieren kunnen ook andere systemen prodromale symptomen vertonen:

Prognose[bewerken]

Patiënten met aHUS hebben op lange termijn een slechte prognose.[20] Tot 79% van de aHUS-patiënten overlijdt of heeft permanente nierschade binnen 3 jaar, ondanks het gebruik van ondersteunende zorg.[5] Bij aHUS-patiënten met ESRD wordt een niertransplantatie zelden overwogen vanwege de hoge incidentie van een recidief van de ziekte en transplantaatfalen bij tot 90% van de patiënten met nieuwe TMA.[14] Daarom ondergaan de meeste aHUS-patiënten met ESRD chronische dialyse, wat gepaard gaat met een slechte prognose.[38][39] Bij patiënten met aHUS zijn wel gecombineerde lever-niertransplantaties geprobeerd, maar deze complexe ingreep levert een hoog mortaliteitspercentage op (één op de twee gevallen).[40]

Diagnose[bewerken]

aHUS uit zich in klinische kenmerken van TMA (trombocytopenie, microangiopathische hemolyse en symptomen van orgaandisfunctie).[4] aHUS is echter niet de enige ziekte die systemische TMA veroorzaakt, en daarom moet er een differentiaaldiagnose worden opgesteld. Ernstige TMA komt ook voor bij trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en Shiga-toxineproducerende Escherichia coli hemolytisch-uremisch syndroom (STEC-HUS).[4][41][42] Na de bevestiging van TMA aan de hand van laboratoriumwaarden voor trombocytopenie, microangiopathische hemolyse en metingen van symptomen voor orgaandisfunctie, is het van cruciaal belang om de diagnose van de onderliggende oorzaak van de ziekte te stellen. Een test op ADAMTS13-activiteit kan TTP of aHUS bevestigen en een Shiga-toxinetest kan STEC-HUS opsporen:[4]

  • ADAMTS13-activiteit gelijk aan of lager dan 5% bevestigt de diagnose TTP
  • Een positieve Shiga-toxinetest op een ontlastingsmonster en bewijs van een STEC-infectie in serologiemonsters bevestigen de diagnose STEC-HUS[43]
  • ADAMTS13-activiteit hoger dan 5% en de afwezigheid van Shiga-toxines in ontlastingsmonsters vergroten de kans op een positieve aHUS-diagnose

In afwachting van de ADAMTS13-uitslag kunnen de serumcreatininespiegel (SCr) en het trombocytenaantal worden gebruikt om de ADAMTS13-activiteit bij patiënten met TMA te voorspellen.[44] Een serumcreatininespiegel >150-200 μmol/l (>1,7-2,3 mg/dl) bij volwassenen of een trombocytenaantal >30.000/mm3 sluit de diagnose van ernstige ADAMTS13-deficiëntie en daarom TTP vrijwel uit.[44] Hoewel aHUS hoofdzakelijk een genetische ziekte is, heeft 30-50% van de patiënten geen vast te stellen genetische mutatie.[1][4][5][45] Genetisch onderzoek is daarom een onbetrouwbare optie om de diagnose van de ziekte te stellen.[1][4] Niet iedere bekende genetische mutatie heeft gevolgen voor de prognose.[4] Daarom is genetisch onderzoek, in combinatie met de beperkte beschikbaarheid van het onderzoek vanwege de hoge kosten en doordat het zo lang duurt om de resultaten te analyseren, een ongeschikte methode voor de eerste beoordeling en aanpak van aHUS.[4][46]

Behandeling[bewerken]

Plasmawisseling/infusie (PE/PI)[bewerken]

Hoewel PE/PI frequent wordt gebruikt, zijn er geen gecontroleerde studies over de veiligheid of werkzaamheid ervan bij aHUS.[47] Bij sommige patiënten waren er wel verbeteringen in de hematologische uitkomsten,[4][12][48] maar bij andere patiënten bleven de verstoorde complementregulatie en TMA bestaan ondanks PE/PI in het beginstadium.[12][46][49] Dit kan te wijten zijn aan het feit dat PE/PI niet voldoende is om gemuteerde complementfactoren te verwijderen of een tekort aan factoren te vervangen,[9][38] wat erop wijst dat PE/PI een beperkte klinische respons bewerkstelligt.[4][50] De American Society for Apheresis doet een aanbeveling van graad 2C/zwak voor PE/PI als behandeling van aHUS, vanwege de ‘zwakke’ of ‘zeer zwakke’ bewijskracht voor het gebruik ervan.[51]

Chronische dialyse[bewerken]

Patiënten met aHUS en ESRD worden over het algemeen gedialyseerd, met daarbij een 5-jaarsoverlevingspercentage van circa 50%.[52] Aangezien de systemische en ongeremde complementactivering bij aHUS-patiënten op dialyse blijft bestaan,[34] hebben ze een meer uitgesproken complementactiviteit dan patiënten zonder aHUS.[53] aHUS-patiënten op dialyse lopen nog steeds risico op TMA in andere organen.[34][53][54][55][56][57][58]

Transplantatie[bewerken]

Ondanks niertransplantaties bij patiënten met aHUS in het verleden, doet een niertransplantatie niets aan de ongeremde complementactivering die tot progressieve, systemische TMA leidt.[46] Afhankelijk van de genetische mutatie krijgt tot 90% van de patiënten met aHUS de ziekte na de niertransplantatie weer terug.[13][46] Na de niertransplantatie zorgt de continue ongeremde complementactivering bij aHUS ervoor dat het transplantaat verloren gaat, wat bij de meeste patiënten niet kan worden tegengegaan met PE/PI.[6][59] Een gecombineerd lever-niertransplantaat is slechts weggelegd voor heel weinig patiënten, omdat de aanvoer van degelijke organen beperkt is. Bovendien blijven de ontsteking en TMA in andere organen aanhouden en bestaat er een aanzienlijk risico op overlijden dat veel artsen en patiënten te hoog vinden.[5][6]

Eculizumab[bewerken]

Eculizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal antilichaam dat bindt aan de complementcomponent C5, die verantwoordelijk is voor activering van het ‘membrane attack complex’ (MAC),[9][60] en zo de ongeremde activiteit van het terminale complement remt.[60] Momenteel is eculizumab in de Europese Unie de enige complementremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van aHUS bij volwassenen en kinderen.

Bronnen[bewerken]

  1. a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
  2. a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
  3. a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (Ahus): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
  5. a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
  6. a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
  7. a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
  8. a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
  9. a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
  10. a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
  11. a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
  12. a b c d e f g Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
  13. a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
  14. a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
  15. Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
  16. a b Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
  17. Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
  18. Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
  19. a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.>
  20. a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
  21. a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
  22. Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
  23. Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
  24. Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
  25. a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
  26. a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
  27. a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
  28. Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
  30. a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
  31. Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
  32. a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
  33. a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
  34. a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
  35. Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
  36. Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
  37. Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
  38. a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
  39. Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
  40. Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
  41. Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
  42. Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
  43. Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
  44. a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
  45. Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
  46. a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
  47. Loirat, C., et al. (2010a) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
  48. Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
  49. Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
  50. Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
  51. Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
  52. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  53. a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
  54. Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
  55. Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
  56. Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
  57. Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
  58. Loirat, C., et al. (2010b) Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation. From Nephrol Dial Transplant 25(10), 3421-3425.>
  59. Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
  60. a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>