Brontekst bekijken van Indool

{{Infobox chemische stof
| Naam = Indool
| afbeelding1 = Indole structure.png
| afbeeldingbreedte1 = 160
| onderschrift1 = [[Structuurformule]] van indool
| afbeelding2 = Indole-3D-balls-2.png
| afbeeldingbreedte2 = 160
| onderschrift2 = [[Molecuulmodel]] van indool
| afbeelding3 = 
| onderschrift3 = 
| afbeelding4 = 
| onderschrift4 = 
| Formule = C<sub>8</sub>H<sub>7</sub>N
| SMILES = C1(NC=C2)=C2C=CC=C1
| InChI = 1/C8H7N/c1-2-4-8-7(3-1)5-6-9-8/h1-6,9H
| IUPAC = indool
| AndereNamen = 2,3-benzopyrrool, ketool, 1-benzazool
| CAS = 120-72-9
| EINECS = 204-420-7
| EG = 
| VN = 
| PubChem = 
| Beschrijving = Witte vaste stof
| Vergelijkbaar = 
| AfbWaarsch = {{Pictogram GHS|C|T|N}}
| TekstWaarsch = Gevaar
| Carcinogeen = 
| Hygroscopisch = ja
| Rzinnen = {{H302}} - {{H311}} - {{H315}} - {{H318}} - {{H335}} - {{H400}}
| EUHzinnen = ''geen''
| Szinnen = {{P261}} - {{P273}} - {{P280}} - {{P305+P351+P338}} - {{P312}}
| Omgang = 
| Opslag = 
| ADR = 
| MAC = 
| LethaalRat = 
| LethaalKonijn = 
| MSDS = 
| Aggregatie= vast
| Kleur = wit
| Dichtheid = 1,22
| Molgewicht = 117,15
| Smeltpunt = 52,5
| Kookpunt = 254
| Vlampunt = 121
| Zelfontbranding = 
| Dampdruk = 
| Oplosbaarheid = (bij 20°C) 1,9
| GoedOplIn = heet water, di-ethylether, benzeen
| SlechtOplIn = 
| OnoplIn = 
| Dipoolmoment = 
| Viscositeit = 
| Kristalstructuur = 
| fG0g = 
| fG0l = 
| fG0s = 
| fH0g = 
| fH0l = 
| fH0s = 
| S0g = 
| S0l = 
| S0s = 
| Cpm0 = 
| Evenwicht = [[Zuurconstante|p''K''<sub>a</sub>]] = 16,2
| KlassiekeAnalyse = 
| Spectra = 
}}
'''Indool''' is een [[heterocyclische aromatische verbinding]] met als [[brutoformule]] C<sub>8</sub>H<sub>7</sub>N. De verbinding is een [[Polycyclische verbinding|bicyclische structuur]], bestaande uit een [[benzeen]]- en een [[pyrrool]]ring. De naam ''indool'' is een samentrekking van de woorden ''[[indigo (kleur)|'''ind'''igo]]'' en ''[[oleum|'''ol'''eum]]'', omdat indool voor het eerst verkregen was na behandeling van de kleurstof indigo met [[oleum]].

Indool komt voor als een witte [[vaste stof]] met de zeer onaangename geur van [[ontlasting]]. Daar tegenover staat dat in zeer lage concentraties de geur meer de indruk wekt van bloemen: indool is een standaard bestanddeel van de geuren van meerdere bloemen of [[parfum]]s. De verbinding komt ook voor in [[koolteer]].

De indoolstructuur treedt op in een groot aantal verbindingen: het [[aminozuur]] [[tryptofaan]] en in tryptofaan-bevattende [[proteïne|eiwitten]], in [[alkaloïde]]n en in [[pigment]]en ([[betalaïne]]).

== Geschiedenis ==
[[Bestand:Baeyer indole structure.png|left|thumb|120px|Baeyers oorspronkelijke structuur voor indool ([[1869]]).]]
De indoolchemie ontstond als spin-off van de studies naar de kleurstof [[indigo (kleur)|indigo]]. Het indigo werd omgezet in [[isatine]], vervolgens in [[oxindool]]. In [[1866]] slaagde [[Adolf von Baeyer]] erin oxindool te [[Reductie (scheikunde)|reduceren]] tot indool. Hij gebruikte daarbij [[Zink (element)|zinkpoeder]].<ref name="baeyer1866">{{de}} {{aut|[[Adolf von Baeyer|A. von Baeyer]]}} (1866), ''Ann.'', ''140'', p. 29.</ref> In [[1869]] stelde Baeyer de structuurformule op voor indool, die ook vandaag nog geaccepteerd wordt.<ref name="baeyer1869">{{de}} {{aut|A. von Baeyer & A. Emmerling}} (1869), ''Chemische Berichte'', ''2'', p. 679</ref>

Bepaalde indoolderivaten waren tot het einde van de [[19e eeuw]] belangrijk als [[kleurstof]] voor de verfindustrie. In de [[1930-1939|jaren 30]] van de [[20e eeuw]] werd indool belangrijk vanwege de aanwezigheid van de basisstructuur in veel belangrijke [[alkaloïde]]n, in [[tryptofaan]] en [[auxine]]s. Ook vandaag de dag is indoolchemie nog steeds een actief researchterrein.<ref name="vanorder1942">{{en}} {{aut|R.B. Van Order & H.G. Lindwall}} (1942) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr60095a004 ''Indole''], Chem. Rev., '''30''' (1), p. 69-96. [https://web.archive.org/web/20230207111337/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr60095a004 Gearchiveerd] op 7 februari 2023.</ref>

== Synthese van indool ==
Indool is een van de grote componenten in [[koolteer]]. De [[destillatie]]fractie die tussen 220-260&nbsp;°C opgevangen wordt is de voornaamste industriële bron. Voor indool en zijn derivaten is een hele reeks [[Organische synthese|syntheses]] beschikbaar.<ref name="gribble2000">{{en}} {{aut|G.W. Gribble}} (2000) - [http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2000/P1/a909834h ''Recent developments in indole ring synthesis—methodology and applications''], J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 1045-1075</ref><ref name="cacchi2005">{{en}} {{aut|S. Cacchi & G. Fabrizi}} (2005) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr040639b ''Synthesis and Functionalization of Indoles Through Palladium-catalyzed Reactions''], Chem. Rev., '''105''' (7), pp. 2873-2920</ref><ref name="humphrey2006">{{en}} {{aut|G.R. Humphrey & J.T. Kuethe}} (2006) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr0505270 ''Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles''], Chem. Rev., '''106''' (7), pp. 2875-2911</ref>

=== Fischer-indoolsynthese ===
{{Zie hoofdartikel|Fischer-indoolsynthese}}
Een van de oudste en meest betrouwbare syntheseroutes naar gesubstitueerde indolen is de Fischer-indoolsynthese, een zuurgekatalyseerde reactie tussen (eventueel gesubstitueerd) [[fenylhydrazine]] en een [[aldehyde]] of [[keton]]. De methode werd in [[1883]] ontwikkeld door [[Hermann Emil Fischer|Emil Fischer]]. Hoewel indool zelf niet makkelijk toegankelijk is via deze route, is dit een methode om gesubstitueerde indolen te bereiden.

:[[Bestand:Fischer indole reaction scheme.svg|400px|Fischer-indoolsynthese]]

=== Leimgruber-Batcho-indoolsynthese ===
{{Zie hoofdartikel|Leimgruber-Batcho-indoolsynthese}}
De Leimgruber-Batcho-indoolsynthese is een efficiënte methode om met een hoge [[Opbrengst (scheikunde)|opbrengst]] indool en [[Substituent|gesubstituteerde]] indolen te bereiden. De methode is voor het eerst beschreven in een patent uit [[1976]]. Met name in de farmaceutische industrie is deze synthese populair, omdat veel actieve verbindingen uit specifiek gesubstitueerde indolen bestaan.

:[[Bestand:Leimgruber-Batcho Indole Scheme.png|500px|Leimgruber-Batcho-indoolsynthese]]

=== Andere reacties ===
* [[Baeyer-Emmerling-indoolsynthese]]
* [[Bartoli-indoolsynthese]]
* [[Bischler-Möhlau-indoolsynthese]]
* [[Fukuyama-indoolsynthese]]
* [[Gassman-indoolsynthese]]
* [[Hemetsberger-indoolsynthese]]
* [[Larock-indoolsynthese]]
* [[Madelung-synthese]]
* [[Nenitzescu-indoolsynthese]]
* [[Reissert-indoolsynthese]]

In de [[Diels-Reese-reactie]] reageert [[dimethylacetyleendicarboxylaat]] met [[hydrazobenzeen]] tot een [[adduct]] dat in [[xyleen]] aanleiding geeft tot ''[[dimethylindool-2,3-dicarboxylaat]]'' en [[aniline]].<ref>{{en}} {{aut|O. Diels & J. Reese}} (1934), Ann., '''511''', p. 168</ref><ref>{{en}} {{aut|E.H. Huntress, J. Bornstein & W.M. Hearon}} (1956) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01591a055 ''An Extension of the Diels-Reese Reaction''], J. Am. Chem. Soc., '''78''' (10), pp. 2225-2228. [https://web.archive.org/web/20230210092938/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01591a055 Gearchiveerd] op 10 februari 2023.</ref> Met andere [[oplosmiddel]]en worden andere producten gevormd: in [[azijnzuur]] wordt een [[pyrazolon]] en in [[pyridine]] een [[chinoline]] gevormd.

== Eigenschappen en voorkomen ==
Indool is aromatisch en ondergaat een [[elektrofiele aromatische substitutie]], meestal op de 3-positie. Gesubstituteerde indolen vormen de structurele bouwstenen, en van een aantal ook de synthetische, voor de op tryptofaan-gebaseerde [[Tryptamine (stofklasse)|tryptamine]]-[[alkaloïde]]n, zoals de [[neurotransmitter]], [[serotonine]], [[melatonine]], [[psilocybine]], [[dimethyltryptamine]], [[5-MeO-DMT]], of de [[ergoline]]s zoals [[Lysergeenzuurdi-ethylamide|LSD]]. Een andere groep indool-achtige verbindingen omvat het plantenhormoon [[auxine]], [[indometacine]] (ontstekingsremmer) en de [[bètablokker]] [[pindolol]].

De deelname van het [[vrij elektronenpaar]] op [[Stikstof (element)|stikstof]] aan de [[aromaticiteit]] in de verbinding, betekent dat indool nauwelijks [[Organische base|basisch]] is en het zich dus niet gedraagt als een [[amine]].

== Chemische reacties van indool ==
=== Basische reacties van het stikstofatoom ===
Hoewel het stikstofatoom in indool over een [[vrij elektronenpaar]] beschikt is indool niet basisch zoals de [[amine]]s en [[aniline]]s. Het vrije elektronenpaar is gedelokaliseerd in het aromatisch systeem. Het [[geconjugeerd zuur]] heeft een [[Zuurconstante|p''K''<sub>a</sub>]] van −3,6. Dit betekent dat alleen de zeer sterke zuren in staat zijn indool voor een belangrijk deel te protoneren. De [[Ontledingsreactie|ontleding]] van indolen onder zure omstandigheden verloopt via de [[Protonering|geprotoneerde]] vorm.

=== Elektrofiele aromatische substitutie ===
De meest reactieve positie in indool voor elektrofiele aromatische substitutie is koolstofatoom 3. De reactie hier verloopt 10<sup>13</sup> keer sneller dan met [[benzeen]]. De [[Vilsmeier-Haack-reactie]] is een [[formylering]] van indool en verloopt bij [[kamertemperatuur]] uitsluitend op positie 3.<ref name="james1959">{{cite journal|author=James, P. N.; Snyder, H. R.|year=1959|title=Indole-3-aldehyde |journal=[[Organic Syntheses]]|volume=39|pages=30| url=http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv4p0539|archiefurl=https://web.archive.org/web/20121002031828/http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv4p0539|archiefdatum=2012-10-02}}</ref> Omdat de [[pyrrool]]ring het meest reactieve deel van het molecule vormt, treedt [[nucleofiele substitutie]] van de benzeenring pas op nadat de posities N-1, C-2 en C-3 gesubstitueerd zijn.

[[Bestand:Indole Vilsmeyer-Haack Formylation.png|center|300px|Vilsmeyer-Haack-formylering van indool]]

[[Gramine]], een goed bruikbaar intermediair, wordt via een [[Mannich-reactie]] van indool met [[dimethylamine]] en [[formaldehyde]] bereid.

[[Bestand:Gramine From Indole Scheme.png|center|250px|De synthese van gramine uit indool]]

=== Reacties met indool-anionen ===
Het [[Waterstofion|proton]] op stikstof bezit een p''K''<sub>a</sub> van 21 in [[dimethylsulfoxide|DMSO]]. Dit betekent dat alleen zeer [[sterke base]]n zoals [[natriumhydride]] of [[n-Butyllithium|''n''-butyllithium]] in combinatie met watervrije omstandigheden noodzakelijk zijn voor totale [[deprotonering]]. [[Zouten]] van het resulterende indool-anion kunnen op twee manieren reageren. De sterk [[ionbinding|ionogene]] zouten zoals de [[natrium]]- of [[kalium]]verbindingen reageren met [[elektrofiel]]en op het stikstof, terwijl de meer [[Covalente binding|covalent]] gebonden [[magnesium]]verbindingen ([[Grignard-reagens|Grignard-reagentia]]) en (vooral) [[zink (element)|zinkcomplexen]] doorgaans op koolstof-3 reageren. Hetzelfde gegeven vormt de achtergrond voor het feit dat in [[polair aprotisch oplosmiddel|polair aprotische oplosmiddel]]en zoals [[dimethylformamide|DMF]] en [[Dimethylsulfoxide|DMSO]] de reactie op stikstof eerder optreedt. In het apolaire [[tolueen]] treedt weer reactie op koolstof-3 op.<ref name="heaney1974">{{cite journal|author=Heaney, H.; Ley, S. V.|year=1974|title=1-Benzylindole |journal=[[Organic Syntheses]]|volume=54|pages=58| url=http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv6p0104|archiefurl=https://web.archive.org/web/20121002031858/http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv6p0104|archiefdatum=2012-10-02}}</ref>

[[Bestand:Indole anion reactions.svg|center|400px|Reacties met indool-anionen]]

=== Organometaalreacties ===
Na het waterstofatoom aan stikstof is het waterstofatoom aan koolstof-2 het zuurste proton. Reactie van N-beschermde indolen (bijvoorbeeld N-methylindool) met ''n''-butyllithium of [[lithiumdi-isopropylamide|LDA]] levert uitsluitend het 2-lithiumindoolderivaat. Dit sterke [[nucleofiel]] reageert als zodanig met een grote verscheidenheid aan [[elektrofiel]]en.

Bergman en Venemalm ontwikkelden een techniek om ook niet-beschermde indolen op de 2-positie te lithiëren:<ref name="bergman1992">{{en}} {{aut|J. Bergman & L. Venemalm}} (1992) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00034a058 ''Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole''], J. Org. Chem., '''57''' (8), pp. 2495-2497. [https://web.archive.org/web/20230210092936/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00034a058 Gearchiveerd] op 10 februari 2023.</ref>

[[Bestand:Bergman Indole Lithiation.png|center|400px|De Bergman-Venemalm-reactie met organolithiumreagentia]]

=== Oxidatie ===
Ten gevolge van het elektronenrijke indoolsysteem treedt [[oxidatie]] makkelijk op. Een in het laboratorium veelgebruikte [[oxidator]], [[N-broomsuccinimide]], zal indool ('''1''') vlot tot [[oxindool]] ('''5''') oxideren:

[[Bestand:Indole NBS Oxidation.png|center|600px|Oxidatie van indool met N-broomsuccinimide]]

=== Cycloaddities van indool ===
Alleen de [[Dubbele binding (scheikunde)|dubbele binding]] tussen koolstof-2 en koolstof-3 van indool is in staat te reageren in [[cycloadditie]]s. Intermoleculaire cycloaddities leveren vaak lage opbrengsten of niet de gewenste producten op. De intramoleculaire variant daarentegen geeft vaak een goede opbrengst. Zo kunnen gecompliceerde [[strychnine]]derivaten bereid worden via een intramoleculaire [[Diels-Alderreactie]].<ref name="lynch2002">{{en}} {{aut|S.M. Lynch, S.K. Bur & A. Padwa}} (2002) - [https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ol027024q ''Intramolecular Amidofuran Cycloadditions across an Indole π-Bond:  An Efficient Approach to the Aspidosperma and Strychnos ABCE Core''], Org. Lett., '''4''' (26), pp. 4643-4645</ref> Het 2-amino[[furaan]]deel van de molecule is het [[dieen]] en indool is het [[diënofiel]]:

[[Bestand:Indole Cycloaddition Padwa.png|center|300px|Intramoleculaire cycloadditie van indool]]

Intramoleculaire [2+3]- en [2+2]-cycloaddities zijn bekende reacties voor indolen.

== Toepassingen ==
Een natuurlijke [[jasminum|jasmijn]][[geurstof]], die in de [[parfum]]industrie wordt toegepast, is jasmijnabsolue. Dit extract bevat - afhankelijk van herkomst en producent - 1 tot 4% indool. Aangezien voor een kilogram natuurlijk jasmijnabsolue enkele honderdduizenden jasmijnbloemen verzameld en verwerkt moeten worden, wordt indool (samen met andere stoffen) gebruikt om synthetische jasmijnolie te maken. Dit is veelal kostenbesparend.

== Externe links ==
* {{en}} [https://web.archive.org/web/20160304114849/http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9924362 MSDS van ''indool'']
* {{en}} [https://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/indoles.shtm Synthese van indool en indoolderivaten (overzicht)]
{{Appendix}}

[[Categorie:Indool| ]]
[[Categorie:Corrosieve stof]]
[[Categorie:Toxische stof]]
[[Categorie:Milieugevaarlijke stof]]