Francescoli begon in eigen land bij Montevideo Wanderers in 1974. In 1983 maakte hij de overstap naar de Argentijnse topclub River Plate, waar de Uruguayaan tot 1986 bleef. Vervolgens speelde Francescoli voor de Franse clubs Racing Club de Paris (1986-1989) en Olympique de Marseille (1989-1990). In Italië speelde Francescoli voor de clubs Cagliari Calcio (1990-1993) en Torino (1993-1994).
In 1994 keerde hij terug bij River Plate, waar Francescoli in 1997 zijn loopbaan als voetballer beëindigde. De Uruguayaan werd zes keer landskampioen: vijfmaal won hij de Primera División met River Plate (1986, Apertura 1994, Apertura 1996, Apertura 1997, Clausura 1997) en een keer de Division 1 met Olympique Marseille (1990). Bovendien won Francescoli met River Plate ook tweemaal de CONMEBOL Libertadores (1986, 1996) en de Supercopa Sudamericana (1997).