Simone Inzaghi maakte in het seizoen 1998/99 zijn debuut in de Serie A in het shirt van Piacenza Calcio. Dat seizoen maakte hij vijftien doelpunten in dertig wedstrijden, wat hem een transfer naar SS Lazio opleverde. In het seizoen 1999/00 won Inzaghi met Lazio het Italiaanse landskampioenschap. Hij werd één van een selecte groep spelers die vier keer scoorde in één Champions League-wedstrijd. Dit deed hij op 14 maart 2000 tegen Olympique Marseille.
Na zijn actieve loopbaan stapte hij het trainersvak in. Inzaghi trad op 4 april2016 aan als interim-coach van Lazio Roma na het ontslag van Stefano Pioli. Die tijdelijke aanstelling werd later omgezet in een vast dienstverband.