Simone Inzaghi maakte in het seizoen 1998/99 zijn debuut in de Serie A in het shirt van Piacenza Calcio. Dat seizoen maakte hij vijftien doelpunten in dertig wedstrijden, wat hem een transfer naar SS Lazio opleverde. In het seizoen 1999/00 won Inzaghi met Lazio het Italiaanse landskampioenschap. Hij werd onderdeel van een selecte groep spelers die vier keer scoorde in een UEFA Champions League-wedstrijd. Dit deed hij op 14 maart 2000 tegen Olympique Marseille. In deze wedstrijd miste hij overigens nog een penalty.
Na zijn actieve voetballoopbaan stapte hij het trainersvak in. Inzaghi trad op 4 april 2016 aan als interim-trainer van SS Lazio na het ontslag van Stefano Pioli. Die tijdelijke aanstelling werd later omgezet in een vast dienstverband.