DAX1
DAX1 (dosage-sensitive sex reversal adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1) of NR0B1 (nuclear receptor subfamily 0 group B member 1) is een gen dat kernreceptor DAX1 codeert. Het doseringsgevoelige gen bevindt zich bij de mens tussen loci Xp21.3 en Xp21.2 van het X-chromosoom. Het door DAX1-gen gecodeerde eiwit DAX1 bestaat uit 470 aminozuren en is een transcriptiefactor dat een DNA-bindingsdomein bevat. Het eiwit functioneert als dominant-negatieve regulator bij de transcriptie aangestuurd door retinolzuurreceptoren.[1]
Het gen bevat twee exons en een intron.[1][2] Opmerkelijk voor een kernreceptor is dat het eiwit geen zinkvinger heeft.[1]
Tijdens de zoogdierlijke evolutie hebben DAX1 en SRY minder selectiedruk ondervonden dan SOX9 en zijn dan ook meer gedivergeerd en slechter geconserveerd.[3]
Expressie[bewerken | brontekst bewerken]
DAX1 komt tot expressie de hypothalamus, de hypofyse, de bijnierschors en de gonaden.[4]
De expressie is er ook tijdens de vroege fase van de gonadale en adrenale differentiatie. Bij de testisvorming is er sprake van down-regulatie, terwijl de expressie bij eierstokvorming juist in stand blijft.[5]
Ook bij mannen speelt het gen later echter nog een rol en komen tot expressie in de sertolicellen en leydigcelen in de testis, waar ze een rol spelen bij de spermatogenese.[6]
DAX1 speelt ook een rol bij de steroïdegenesis doordat het eiwit een bindingsplaats heeft op het steroïdogene acute regulatoreiwit (StAR). Het kan dan ook als een sterke repressor optreden, wat tot een drastische vermindering van de steroïdeproductie leidt.[7]
DAX1 werkt als antagonist van WT1 bij de transactivatie door steroïdogene factor 1 (SF1) bij de testisvorming.[8]
Aandoeningen[bewerken | brontekst bewerken]
Puntmutaties van het gen kunnen leiden tot aandoeningen als congenitale bijnierhypoplasie (adrenal hypoplasia congenita, AHC) en hypogonadotroop hypogonadisme (HHG).[9]
Het kan ook leiden tot geslachtsomkering bij XY-mannen. Aanvankelijk leek genduplicatie hier de oorzaak.[10] Bij duplicatie en hoge genexpressie leek DAX1 echter de testisvorming wel te onderdrukken, maar trad vrijwel geen geslachtsomkering op. Dat is wel het geval bij zwakke allelen van SRY. DAX1 is daarmee een doseringsgevoelige antagonist van SRY.[11] Volgens later onderzoek is DAX1 echter geen anti-testis-factor, maar nodig voor de differentiatie tot testis.[12]
Noten[bewerken | brontekst bewerken]
- ↑ a b c Zanaria, E.Z.; Muscatelli, F.; Bardoni, B.; Strom, T.M.; Guioli, S.; Guo, W.W.; Moser, C.; Walker, A.P.; McCabe, E.R.B.; Meitinger, T.; Monaco, A.P.; Sassone-Corsi, P.; Camerino, G. (1994): 'An unusual member of the nuclear hormone receptor superfamily responsible for X-linked adrenal hypoplasia congenita' in Nature, Volume 372, Issue 6507, p. 635-641
- ↑ Guo, W.W.; Burris, T.P.; Zhang, Y.H.; Huang, B.L.; Mason, J.; Copeland, K.C.; Kupfer, S.R.; Pagon, R.A.; McCabe, E.R.B. (1996): 'Genomic sequence of the DAX1 gene: an orphan nuclear receptor responsible for X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism' in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 81, Issue 7, p. 2481-2486
- ↑ Patel, M.; Dorman, K.S.; Zhang, Y.H.; Huang, B.L.; Arnold, A.P.; Sinsheimer, J.S.; Vilain, E.; McCabe, E.R.B. (2001): 'Primate DAX1, SRY, and SOX9: Evolutionary Stratification of Sex-Determination Pathway' in American Journal of Human Genetics, Volume 68, Issue 1, p. 275-280
- ↑ Guo, W.W.; Burris, T.P.; McCabe, E.R.B. (1995): 'Expression of DAX-1, the Gene Responsible for X-Linked Adrenal Hypoplasia Congenita and Hypogonadotropic Hypogonadism, in the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal/Gonadal Axis' in Biochemical and Molecular Medicine, Volume 56, Issue 1, p. 8-13
- ↑ Swain, A.; Zanaria, E.Z.; Hacker, A.; Lovell-Badge, R.; Camerino, G. (1996): 'Mouse Dax1 expression is consistent with a role in sex determination as well as in adrenal and hypothalamus function' in Nature Genetics, Volume 12, Issue 4, p. 404-409
- ↑ Tamai, K.T.; Monaco, L.; Alastalo, T.P.; Lalli, E.; Parvinen, M.; Sassone-Corsi, P. (1996): 'Hormonal and Developmental Regulation of DAX-1 Expression in Sertoli Cells' in Molecular Endocrinology, Volume 10, Issue 12, p. 1561-1569
- ↑ Zazopoulos, E.; Lalli, E.; Stocco, D.M.; Sassone-Corsi, P. (1997): 'DNA binding and transcriptional repression by DAX-1 blocks steroidogenesis' in Nature, Volume 390, p. 311-315
- ↑ Nachtigal, M.W.; Hirokawa, Y.; Enyeart-VanHouten, D.L.; Flanagan, J.N.; Hammer, G.D.; Ingraham, H.A. (1998): 'Wilms' Tumor 1 and Dax-1 Modulate the Orphan Nuclear Receptor SF-1 in Sex-Specific Gene Expression' in Cell, Volume 93, Issue 3, p. 445-454
- ↑ Muscatelli, F.; Strom, T.M.; Walker, A.P.; Zanaria, E.Z.; Récan, D.; Meindl, A.; Bardoni, B.; Guioli, S.; Zehetner, G.; Rabl, W.; Schwarz, H.P.; Kaplan, J.C.; Camerino, G.; Meitinger, T.; Monaco, A.P. (1994): 'Mutations in the DAX-1 gene give rise to both X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism' in Nature, Volume 372, Issue 6507, p. 672-676
- ↑ Bardoni, B.; Zanaria, E.Z.; Guioli, S.; Floridia, G.; Worley, K.C.; Tonini, G.; Ferrante, E.; Chiumello, G.; McCabe, E.R.B.; Fraccaro, M.; Zuffardi, O.; Camerino, G. (1994): 'A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal' in Nature Genetics, Volume 7, p. 497-501
- ↑ Swain, A.; Narvaez, V.; Burgoyne, P.; Camerino, G.; Lovell-Badge, R. (1998): 'Dax1 antagonizes Sry action in mammalian sex determination' in Nature, Volume 391, Issue 6669, p. 761-767
- ↑ Meeks, J.J.; Weiss , J.; Jameson, J.L. (2003): 'Dax1 is required for testis determination' in Nature Genetics, Volume 34, Issue 1, p. 32-33