Manuel Fernandes speelde als jeugdvoetballer in de opleiding van SL Benfica en in het seizoen 2003/2004 debuteerde hij in het eerste elftal van deze club. Manuel Fernandes was een vaste waarde voor Benfica in het seizoen 2004/2005 toen As Águias voor het eerst in elf jaar weer Portugees landskampioen werden. In het seizoen 2006/2007 speelde de middenvelder op huurbasis voor Portsmouth FC en later Everton FC. In augustus 2007 werd Manuel Fernandes gecontracteerd door Valencia CF.
In december 2010 werd hij verhuurd aan Beşiktaş JK met een optie om hem voor 2,5 miljoen euro te kopen. In juni 2014 is hij transfervrij overgenomen door Lokomotiv Moskou.