Gebruiker:Arent/Gastrointestinal stromal tumor

Gastrointestinale stromale tumor
Histopathologic image of gastrointestinal stromal tumor of the stomach. Hematoxylin-eosin stain.
Coderingen
ICD-10	D37
ICD-O	M8936/0 - M8936/3
OMIM	606764
DiseasesDB	33849
MeSH	D046152
Portaal    Geneeskunde

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn de meest voorkomende mesenchymale neoplasmen van het maagdarmkanaal. GIST's ontstaan in de interstitiële cel van de gladde spierpacemaker van Cajal of vergelijkbare cellen. Ze worden gedefinieerd als tumoren waarvan het gedrag wordt bepaald door mutaties in het KIT-gen (85%), PDGFRA- gen (10%), of BRAF-kinase (zeldzaam). 95% van de GIST's kleurt positief voor KIT (CD117). De meeste (66%) komen voor in de maag en maag-GIST's hebben een lager kwaadaardig potentieel dan tumoren die elders in het maagdarmkanaal worden aangetroffen.

Classificatie

GIST werd in 1983 geïntroduceerd als een diagnostische term. Tot het einde van de jaren negentig werden veel niet- epitheliale tumoren van het maag-darmkanaal "gastro-intestinale stromale tumoren" genoemd. Histopathologen konden niet specifiek onderscheid maken tussen typen waarvan we nu weten dat ze moleculair verschillend zijn. Vervolgens werden CD34 en later CD117 geïdentificeerd als markers die de verschillende typen konden onderscheiden. Bovendien had de diagnostische categorisatie, bij gebrek aan specifieke therapie, slechts een beperkte invloed op de prognose en therapie.

Het begrip van de GIST-biologie veranderde aanzienlijk met identificatie van de moleculaire basis van GIST, name c-KIT. Historisch gezien beweerden literatuuroverzichten voorafgaand aan de moleculaire definitie van GIST en gedurende een korte tijd daarna dat 70-80% van de GIST's goedaardig was. De identificatie van een moleculaire basis voor GIST leidde tot de uitsluiting van veel tumoren die eerder als GIST werden beschouwd, en ook tot de opname van een veel groter aantal tumoren die waren gelabeld als andere soorten sarcomen en ongedifferentieerde carcinomen. Sommige eerdere diagnoses van leiomyosarcomen in de maag en de dunne darm (kwaadaardige tumor van gladde spieren) zouden bijvoorbeeld worden geclassificeerd als GIST's op basis van immunohistochemische kleuring. Alle GIST-tumoren worden nu beschouwd als kwaadaardig potentieel en geen enkele GIST-tumor kan definitief worden geclassificeerd als "goedaardig". Daarom komen alle GIST's in aanmerking voor stadiëring van kanker in de AJCC (7e editie) / UICC. Desalniettemin hebben verschillende GIST's verschillende risicobeoordelingen van hun neiging om terug te keren of te uitzaaien, afhankelijk van hun plaats van herkomst, grootte en aantal mitotische figuren.

Door de definitiewijziging zijn de klinische zorgpaden vóór het jaar 2000 grotendeels niet informatief in het huidige tijdperk.

Tekenen en symptomen

GIST's kunnen problemen met slikken, gastro-intestinale bloeding of metastasen (voornamelijk in de lever) vertonen. Darmobstructie is zeldzaam vanwege het uitwendige groeipatroon van de tumor. Vaak is er een geschiedenis van vage buikpijn of ongemak en is de tumor vrij groot geworden tegen de tijd dat de diagnose wordt gesteld.

Pathofysiologie

GIST's zijn tumoren van bindweefsel, dat wil zeggen sarcomen; in tegenstelling tot de meeste gastro-intestinale tumoren, zijn ze niet epitheel . Ongeveer 70% komt voor in de maag, 20% in de dunne darm en minder dan 10% in de slokdarm. Kleine tumoren zijn over het algemeen goedaardig, vooral als de celdeling laag is, maar grote tumoren verspreiden zich naar de lever, het omentum en de peritoneale holte. Ze komen zelden voor in andere buikorganen.

Aangenomen wordt dat GIST's ontstaan uit interstitiële cellen van Cajal (ICC), die normaal gesproken deel uitmaken van het autonome zenuwstelsel van de darm. Ze hebben een pacemakerfunctie bij het beheersen van de beweeglijkheid.

Genetica

De meeste GIST's zijn sporadisch. Minder dan 5% komt voor als onderdeel van erfelijke familiale of idiopathische multitumorsyndromen. Deze omvatten, in volgorde van frequentie, neurofibromatose Recklinghausen (NF-1), Carney triade (GIST maag, longen chondroom en extra- adrenale paragangliomen ) kiemlijn gain-of-function mutaties in c-kit/PDGFRA en Carney- Stratakis-syndroom. Het Carney-Stratakis-syndroom is een dyade van erfelijke GIST en paraganglioom, die wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in de mitochondriale tumorsuppressorgen-pathway waarbij de succinaatdehydrogenase (SDH) -subeenheden SDHD, SDHC en SDHB betrokken zijn .

c-KIT-mutaties

Ongeveer 85% GIST's zijn geassocieerd met een abnormale c-KIT- route. c-KIT is een gen dat codeert voor een transmembraanreceptor voor een groeifactor die stamcelfactor ( scf ) wordt genoemd. De abnormale c-KIT- route (85%) komt meestal voort uit mutatie van het gen zelf; een kleinere subset van c-KIT-geassocieerde GIST's is geassocieerd met constitutieve activiteit van de enzymatische KIT- route, gevonden door immunoblotting. Het c-KIT-product / CD117 komt tot expressie op ICC's en een groot aantal andere cellen, voornamelijk beenmergcellen, mestcellen, melanocyten en verschillende andere. In de darmen is het echter waarschijnlijk dat een massa-kleuring positief voor CD117 een GIST is, voortkomend uit ICC-cellen.

Het c-KIT- molecuul omvat een lang extracellulair domein, een transmembraansegment en een intracellulair deel. Mutaties treden over het algemeen op in het DNA dat codeert voor het intracellulaire deel (exon 11), dat fungeert als tyrosinekinase om andere enzymen te activeren. Mutaties maken c-KITfunctie onafhankelijk van activering door scf, wat leidt tot een hoge celdelingssnelheid en mogelijk tot genomische instabiliteit. Aanvullende mutaties zijn waarschijnlijk "vereist" voor een cel met een c-KIT- mutatie om zich tot een GIST te ontwikkelen, maar de c-KIT- mutatie is waarschijnlijk de eerste stap van dit proces.

Het is bekend dat mutaties in de exons 11, 9 en zelden 13 en 17 van het c-KIT- gen voorkomen in GIST. De tyrosinekinasefunctie van c-KIT is belangrijk in de medische therapie voor GIST's, zoals hieronder beschreven.

• KIT-D816V- puntmutaties in c-KIT exon 17 zijn verantwoordelijk voor resistentie tegen gerichte therapiegeneesmiddelen zoals imatinibmesylaat, een tyrosinekinaseremmer.
• KIT-p. D419del (exon 8) - Een subset van gastro-intestinale stromale tumoren die voorheen werden beschouwd als wildtype tumoren, draagt somatisch activerende mutaties in KIT exon 8 (p. D419del).

PDGFRA-mutaties

De meeste GIST-cellen met wildtype (dwz niet gemuteerde) c-kit hebben in plaats daarvan een mutatie in een ander gen, PDGFR-α (van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa ), een verwant tyrosinekinase. Mutaties in c-kit en PDGFrA sluiten elkaar wederzijds uit [1].

Wild-type tumoren

Kleinere aantallen GIST's lijken geassocieerd te zijn met noch c-kit noch PDGFR-α-afwijkingen. Ongeveer 10-15% van de gastro-intestinale stromale tumoren (GIST's) dragen wild-type sequenties in alle hotspots van KIT en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor-alfa (PDGFRA) (wt-GIST's). Deze tumoren worden momenteel gedefinieerd doordat ze geen mutaties hebben in exons 9, 11, 13 en 17 van het KIT-gen en exons 12, 14 en 18 van het PDGFRA-gen.

Diagnose

Endoscopisch beeld van GIST in de fundus van de maag, gezien bij retroflexie.

Dezelfde GIST gezien op vooraanzicht van de endoscoop met bovenliggend stolsel.

Bij het stellen van de disgnose wordt vaak een CT-scan gemaakt (zie de sectie radiologie).

De definitieve diagnose wordt gesteld met een biopsie, die endoscopisch, percutaan kan worden verkregen met CT- of echogeleiding of tijdens de operatie. Een biopt wordt door een patholoog onder de microscoop onderzocht. De patholoog onderzoekt de histopathologie om de kenmerken van GIST's (spilcellen in 70-80%, epitheloïd aspect in 20-30%) te identificeren. Kleinere tumoren kunnen meestal worden beperkt tot de muscularis propria-laag van de darmwand. Grote tumoren groeien — voornamelijk naar buiten toe — van de darmwand tot het punt waar hun bloedtoevoer ontoereikend wordt en necrotiseren. Ze vormen daar een holte die uiteindelijk verbonden wordt met het darmlumen.

Bij vermoeden van GIST — in tegenstelling tot andere oorzaken voor vergelijkbare tumoren — de patholoog immunohistochemie gebruiken (specifieke antilichamen die het molecuul CD117 [ook bekend als c-kit ] kleuren — zie hieronder). 95% van alle GIST's is CD117-positief (andere mogelijke markers zijn CD34, DOG-1, desmin en vimentin). Andere cellen die CD117-positiviteit vertonen, zijn mestcellen .

Als de CD117-vlek negatief is en het vermoeden blijft bestaan dat de tumor een GIST is, kan het nieuwere antilichaam DOG-1 (Discovered On GIST-1) worden gebruikt. Ook de sequentiebepaling van Kit en PDGFRA kan worden gebruikt om de diagnose te bewijzen.

Beeldvorming

Het doel van radiologische beeldvorming is om de laesie te lokaliseren, te evalueren op tekenen van invasie en eventuele metastasen te detecteren. Kenmerken van GIST variëren afhankelijk van tumorgrootte en het orgaan van herkomst. De diameter kan variëren van enkele millimeters tot meer dan 30 cm. Grotere tumoren veroorzaken gewoonlijk symptomen in tegenstelling tot incidenteel gevonden tumoren, die meestal kleiner zijn en een betere prognose hebben. Grote tumoren vertonen de neiging om kwaadaardig gedrag te vertonen, maar ook kleine GIST's kunnen klinisch agressief gedrag vertonen.

CT-beeld van een GIST in het bovenste deel van de maag (cardia). De laesie lijkt submucosaal, is hypervasculair en steekt intraluminaal uit. Bloeding gaf aanleiding tot endoscopie, waarbij een zwerende massa werd gevonden.

Niet-verbeterd CT-beeld van een kleine GIST in de achterste maagwand (pijl). De laesie lijkt subserosaal. Incidentele bevinding.

Gewone röntgenfoto's zijn niet erg behulpzaam bij de evaluatie van GIST's. Als er een afwijking wordt gezien, is dit een indirect teken vanwege het effect van tumormassa op aangrenzende organen. Op röntgenfoto's van de buik kunnen maag-GIST's verschijnen als een radiopake massa die de vorm van de maagluchtschaduw verandert. Darm-GIST's kunnen darmlussen verplaatsen en grotere tumoren kunnen de darm verstoppen en films vertonen een obstructief patroon. Als cavitaties aanwezig zijn, zullen gewone röntgenfoto's luchtverzamelingen in de tumor laten zien. Verkalking is een ongebruikelijk kenmerk van GIST, maar indien aanwezig kan het zichtbaar zijn op gewone films.

Röntgenonderzoek gedurende het slikken van bariumpap als contrastmiddel - een 'slikfoto' - wordt vaak gebruikt om de patiënt met buikklachten te evalueren. Op slikfoto's kunnen afwijkingen in 80% van de GIST-gevallen zichtbaar gemaakt worden. Sommige GIST's kunnen zich echter volledig buiten het lumen van de darm bevinden en worden niet gevonden met een slikfoto. Zelfs in gevallen waarin de slikfoto abnormaal is, moet een MRI- of CT-scan volgen omdat het onmogelijk is om buikholtes en andere buikorganen te evalueren met alleen een slikfoto. Bij een CT-scan kunnen afwijkingen worden gezien bij 87% van de patiënten en deze moeten worden gemaakt met zowel oraal als intraveneus contrast. Onder beeldvormingsonderzoeken heeft MRI het beste weefselcontrast, wat helpt bij de identificatie van massa's in het maagdarmkanaal (intramurale massa's). Intraveneus contrastmateriaal is nodig om de vasculariteit van de laesie te evalueren.

Beeldvormingsmodaliteiten die de voorkeur hebben bij de evaluatie van GIST's zijn CT en MRI, en, in geselecteerde situaties, endoscopische echografie. CT-voordelen zijn onder meer het vermogen om bewijs te tonen van invasieve organen, ascites en metastasen in de buurt. Het vermogen van MRI om afbeeldingen in meerdere vlakken te produceren, is nuttig bij het bepalen van de darm als het orgaan van oorsprong (wat moeilijk is als de tumor erg groot is), wat de diagnose vergemakkelijkt.

Kleine GIST's

Aangezien GIST's ontstaan uit de darmlaag, muscularis propria genaamd (die vanuit een luminaal perspectief dieper is naar het slijmvlies en de submucosa ), suggereert kleine GIST-beeldvorming meestal een submucosaal proces of een massa in de darmwand. Op slikfoto's is een GIST meestal aanwezig met gladde randen die rechte of stompe hoeken vormen met de nabijgelegen darmwand, ten opzichte van andere intramurale massa. Het slijmvliesoppervlak is meestal intact, behalve de ulceraties die over het algemeen aanwezig zijn bij 50% van de GIST's. Ulceraties vullen zich met barium en veroorzaken een duidelijk zichtbare plek of het uiterlijk van een laesie. In contrast-versterkte CT worden kleine GIST's gezien als gladde, scherp gedefinieerde intramurale massa's met homogene verzwakking.

Grote GIST's

Naarmate de tumor groeit, kan deze buiten de darm (exofytische groei) en/of binnen de darm (intraluminale groei) uitsteken. Meestal groeien tumoren exofytisch zodanig dat het grootste deel van de tumor in de buikholte steekt. Als de tumor zo groot wordt dat zijn bloedtoevoer ontoereikend wordt, kan deze necrotiseren, waardoor een centrale met vocht gevulde holte ontstaat met bloeding en cavitaties die uiteindelijk kunnen gaan zweren en verbonden worden met het darmlumen. In dat geval kan een slikfoto binnen deze gebieden lucht, luchtvloeistofniveaus of accumulatie van orale contrastmiddelen vertonen. Mucosale ulceraties kunnen ook aanwezig zijn. In contrast-versterkte CT-beelden verschijnen grote GIST's als heterogene massa's als gevolg van gebieden van levende tumorcellen die bloedingen, necrose of cysten omringen, wat radiografisch gezien wordt als een perifeer versterkingspatroon met een laag verzwakkingscentrum. In MRI-onderzoeken beïnvloedt de mate van necrose en bloeding het signaalintensiteitspatroon. In gebieden in de tumor waar bloeding optreedt zal de signaalintensiteit variëren, afhankelijk van hoe lang geleden de bloeding is opgetreden. De vaste delen van de tumor hebben doorgaans een lage signaalintensiteit op T1-gewogen beelden, hebben een hoge signaalintensiteit op T2-gewogen beelden en verbeteren na toediening van gadolinium. Afwezigheid van signaal geeft aan dat er gas aanwezig is in gebieden van een genecrotiseerde tumor.

Kenmerken van maligniteit

Maligniteit wordt gekenmerkt door lokale invasie en uitzaaiingen, meestal naar de lever, omentum en peritoneum. Er zijn echter gevallen van metastasen naar bot, borstvlies, longen en retroperitoneum waargenomen. In tegenstelling tot maagadenocarcinoom of maag-/dunne darmlymfoom is maligne lymfadenopathie (gezwollen lymfeklieren) ongebruikelijk (<10%) en dus toont beeldvorming meestal afwezigheid van vergroting van de lymfeklieren. Radiologische kenmerken die wijzen op maligniteit als er geen metastasen aanwezig zijn: grootte (>5 cm), heterogene versterking na toediening van contrast en ulceraties. Kwaadaardig gedrag wordt minder vaak gezien bij maagtumoren (benign:maligne 3-5:1 . Zelfs als op rontgen maligne kenmerken aanwezig zijn, kunnen deze bevindingen ook andere tumoren vertegenwoordigen en moet de definitieve diagnose immunochemisch worden gesteld.

Beheer

Afbeelding van gastro-intestinale stromale tumor na chirurgische verwijdering

Bij gelokaliseerde, resecteerbare volwassen GIST's, is, indien anatomisch en fysiologisch haalbaar, chirurgie de eerste voorkeursbehandeling. Chirurgie kan potentieel genezend zijn, maar waakzaam wachten kan in zorgvuldig geselecteerde situaties worden overwogen bij kleine tumoren. Postoperatieve adjuvante behandeling kan worden aanbevolen. Lymfekliermetastasen zijn zeldzaam en routinematige verwijdering van lymfeklieren is doorgaans niet nodig. Laparoscopische chirurgie, een minimaal invasieve buikoperatie met telescopen en gespecialiseerde instrumenten, is effectief gebleken voor het verwijderen van deze tumoren zonder dat er grote incisies nodig zijn. De klinische problemen van exacte chirurgische indicaties voor tumorgrootte zijn controversieel. De beslissing over een geschikte laparoscopische chirurgie wordt beïnvloed door de tumorgrootte, locatie en groeipatroon.

Radiotherapie is in het verleden niet effectief geweest voor GIST's en GIST's reageren niet op de meeste chemotherapiemedicijnen met reacties bij minder dan 5%. Er zijn echter drie medicijnen geïdentificeerd voor klinisch voordeel bij GIST: imatinib, sunitinib en regorafenib .

Imatinib (Glivec / Gleevec), een oraal toegediend geneesmiddel dat aanvankelijk op de markt werd gebracht voor chronische myeloïde leukemie op basis van bcr-abl- remming, remt ook zowel c-kit- tyrosinekinasemutaties als PDGFRA-mutaties anders dan D842V, is nuttig bij de behandeling van GIST's in verschillende situaties. Imatinib is gebruikt in geselecteerde neoadjuvante instellingen. In de adjuvante behandelomgeving worden de meeste GIST-tumoren genezen door een operatie en is er geen adjuvante therapie nodig. Een uitzondering hierop is wanneer de anatomische positie van de tumor betekent dat chirurgie technisch moeilijk of complex is. Zo vereist rectale GIST vaak radicale chirurgie om volledige resectie te bereiken, met abdominoperineale resectie en permanente stoma . In deze situaties kan het gebruik van neoadjuvant imatinib zowel de tumorgrootte als de mitotische activiteit aanzienlijk verminderen en een minder radicale sluitspierconserverende operatie mogelijk maken.

Een aanzienlijk deel van de GIST-tumoren heeft een hoog risico op herhaling, zoals geschat door een aantal gevalideerde risicostratificatieschema's, en kan worden overwogen voor adjuvante therapie. De selectiecriteria die ten grondslag liggen aan de beslissing voor mogelijk gebruik van imatinib in deze instellingen omvatten een risicobeoordeling op basis van pathologische factoren zoals tumorgrootte, mitotische frequentie en locatie die kunnen worden gebruikt om het risico op herhaling bij GIST-patiënten te voorspellen. Tumoren <2   cm met een mitotische snelheid van <5/50 HPF hebben een lager risico op recidief dan grotere of agressievere tumoren. Na chirurgische resectie van GIST's vermindert adjuvante behandeling met imatinib het risico op het terugkeren van de ziekte bij groepen met een hoger risico.   In geselecteerde adjuvante situaties met een hoger risico wordt imatinib gedurende 3 jaar aanbevolen.

Imatinib werd op 1 februari 2002 door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor metastatische en niet-reseceerbare GIST. De tweejarige overleving van patiënten met gevorderde ziekte is gestegen tot 75-80% na behandeling met imatinib.

Als resistentie tegen imatinib wordt waargenomen, kan de meervoudige tyrosinekinaseremmer sunitinib (op de markt gebracht als Sutent) worden overwogen.

De effectiviteit van imatinib en sunitinib hangt af van het genotype. cKIT- en PDGFRA-mutatie-negatieve GIST-tumoren zijn gewoonlijk resistent tegen behandeling met imatinib evenals neurofibromatose -1-geassocieerd wildtype GIST. Een specifiek subtype van PDGFRA-mutatie, D842V, is ook ongevoelig voor imatinib.

Regorafenib (Stivarga) werd in 2013 door de FDA goedgekeurd voor geavanceerde GIST's die niet operatief kunnen worden verwijderd en die niet langer reageren op imatinib (Gleevec) en sunitinib (Sutent).

Epidemiologie

GIST's komen voor bij 10-20 per miljoen mensen. De werkelijke incidentie kan hoger zijn, omdat nieuwe laboratoriummethoden veel gevoeliger zijn bij het diagnosticeren van GIST's.   De geschatte incidentie van GIST in de Verenigde Staten is ongeveer 5000 gevallen per jaar. Dit maakt GIST de meest voorkomende vorm van sarcoom, die meer dan 70 soorten kanker vormt.

De meerderheid van de GIST's is aanwezig in de leeftijd van 50-70 jaar. Over het grootste deel van het leeftijdsspectrum is de incidentie van GIST vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Volwassen GIST's zijn zeldzaam vóór de leeftijd van 40 jaar. Pediatrische GIST's worden als biologisch onderscheiden beschouwd. In tegenstelling tot GIST's op andere leeftijden, komen pediatrische GIST's vaker voor bij meisjes en jonge vrouwen. Ze lijken oncogene activerende tyrosinekinasemutaties te missen in zowel KIT als PDGFRA. Pediatrische GIST's worden anders behandeld dan volwassen GIST. Hoewel de algemeen aanvaarde definitie van pediatrische GIST een tumor is die wordt gediagnosticeerd op de leeftijd van 18 jaar of jonger, kunnen bij volwassenen "pediatrische" GIST's worden gezien, wat de risicobeoordeling beïnvloedt, de rol van lymfeklierresectie, en keuze van therapie.

• (2003). Gastrointestinal stromal tumors (GIST): C-kit mutations, CD117 expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy with Imatinib. Pathol Oncol Res. 9 (1): 13–9. PMID 12704441. DOI: 10.1007/BF03033708.
• (Apr 2003). Gastrointestinal stromal tumors (GIST): a model for molecule-based diagnosis and treatment of solid tumors. Cancer Sci. 94 (4): 315–20. PMID 12824897. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01439.x.

Bronnen, noten en/of referenties

Externe links

• GIST Support UK
• Chirurgievragen in GIST ESUN (15 augustus 2006)
• SPANJE (Sarcoma Patients EuroNet) - Europees netwerk van Sarcoma, GIST en Desmoid Patient Advocacy Groups
• GIST Support International
• Life Raft Group International GIST Advocacy Organization
• American Cancer Society Patient Guide to GIST-tumoren.
• Kanker. Netto: gastro-intestinale stromale tumor

[[Categorie:Wikipedia:Pagina's met vertalingen die niet zijn nagekeken]]