X-inactivatie

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
De willekeur van X-inactivatie is zichtbaar bij lapjeskatten. Bij deze vrouwtjeskatten wordt de vachtkleur deels door de het X-chromosoom van de moeder bepaald en deels door die van de vader

X-chromosoom-inactivatie (XCI), X-inactivatie of lyonisatie is het uitschakelen van een groot deel van de genen van de X-chromosomen in de cellen van Theria, levendbarende zoogdieren, tot een groot deel van de cellen slechts van een enkel X-chromosoom actieve genen bevat. Het proces werd in 1961 ontdekt door Mary F. Lyon.[1] Het inactieve X-chromosoom (Xi) blijft aan de rand van de celkern zichtbaar als geslachtschromatine, ook wel Barr-lichaampje naar Murray Barr die het in 1948 met Mike Bertram ontdekte.[2]

Bij placentadieren treedt de X-inactivatie willekeurig op,[3] al speelt genomische inprenting mogelijk een rol.[4] Bij buideldieren worden door genomische inprenting alleen de paternale X-chromosomen geïnactiveerd.[5]

Lyon baseerde haar hypothese op het gegeven dat muizen met het karyotype X0 (syndroom van Turner) zich ondanks het ontbreken van een tweede X-chromosoom ontwikkelden tot vruchtbare vrouwtjes en het optreden van mozaïcisme voor heterozygote eigenschappen.[1]

In dit epigenetische mechanisme wordt het inactieve X-chromosoom (Xa) uitgeschakeld doordat het verpakt of gecondenseerd wordt door het compacte heterochromatine, terwijl het actieve X-chromosoom (Xa) wordt verpakt door het veel minder compacte euchromatine. De gen-uitschakeling leidt tot vermindering van de gen-expressie, maar is niet volledig. Zo'n 15% van de genen ontsnapt aan inactivatie en blijft dus actief, ongeveer het aantal genen op het Y-chromosoom. Deze dosiscompensatie maakt dat iedereen een gelijke gendosering van actieve geslachtsgenen heeft. Waarschijnlijk is deze dosiscompensatie nodig door het genverlies van het Y-chromosoom.[6] Door deze degeneratie hebben veel genen op het X-chromosoom geen homoloog op het Y-chromosoom, wat schadelijke gevolgen kan hebben zonder dosiscompensatie. Mogelijk dragen deze ontsnappende genen bij aan seksuele dimorfie, al spelen autosomen hier de belangrijkste rol.[7]

De inactivatie wordt cis-gereguleerd door het X-chromosoom-inactivatiecentrum (XIC) op locus Xq13.2 dat verschillende genen bevat, waaronder XIST, TSIX, JPX en FTX. XIST is een regulatorgen dat de inactivatie in gang zet.[8] TSIX is een gen dat antisense is van XIST en is betrokken bij de keuze van welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd.[9][10] Op het actieve X-chromosoom downreguleert het daartoe XIST.[11] Op het inactieve X-chromosoom is JPX juist een upregulator van XIST.[12] Ook FTX is een upregulator van XIST.[13]

In de eerste dagen na de conceptie zijn alle X-chromosomen nog actief. Bij mensen zijn vanaf 10-12 dagen post-coitum Barr-lichaampjes te zien in de trofoblast en vanaf 16 dagen in het embryo zelf.[14]

Ontsnappende genen[bewerken | brontekst bewerken]

Een deel van de genen op het inactieve X-chromosoom ontsnapt aan inactivatie, wat Lyon al vermoedde in 1962.[15]:144 Een belangrijk ontsnappingsgen is XIST dat betrokken is bij de X-inactivatie en dan ook alleen tot expressie komt op het inactieve X-chromosoom. Veel van de ontsnappende genen bevinden zich in de pseudoautosomale regio's (PAR's) PAR1 op de korte arm (p) en PAR2 op de lange arm (q), de uiteinden van het X- en het Y-chromosoom die dezelfde genen bevatten, mogelijk omdat daar de gendosis dus al gelijk is. Naast deze homologe regio's delen het X-chromosoom en het Y-chromosoom genen op respectievelijk de lange en de korte arm (Xq21.3/Yp11.2). Niet alle ontsnappende genen hebben echter een Y-homoloog, al bevinden veel van de overige ontsnappende genen zich in regio's die relatief recombinatie hebben verloren met het Y-chromosoom.[16]

Erfelijke aandoeningen[bewerken | brontekst bewerken]

Erfelijke aandoeningen waarvan de genen op het X-chromosoom liggen, komen door X-inactivatie minder voor of minder heftig, aangezien er genoeg cellen zijn zonder gemuteerd gen. Hemofilie A, het syndroom van Lesch-Nyhan, rood/groen-kleurblindheid en de ziekte van Duchenne zijn voorbeelden van X-gebonden afwijkingen.

Erfelijke aandoeningen waarbij alleen de vader drager is kunnen alleen bij zijn dochters tot expressie komen, aangezien zijn zonen alleen het X-chromosoom van de moeder hebben.

Het Barr-lichaampje wordt gebruikt als aanwijzing dat een cel vrouwelijk is, maar bij X0-vrouwen komt deze niet voor, aangezien er bij hen geen X-inactivatie optreedt.[17] Het tegenovergestelde is het geval bij mannen met het syndroom van Klinefelter die naast een X- en een Y-chromosoom minstens nog een X-chromosoom hebben. Ook hier treedt X-inactivatie op en zij hebben dus cellen met Barr-lichaampjes.[18] Ook bij andere chromosomale variaties met meer dan twee X-chromosomen blijft er na X-inactivatie nog slechts een actief X-chromosoom over.[15]:144 Dit was in 1959 ook gevonden bij het triple X-syndroom en in 1960 bij het XXXY-syndroom en het XXXXY-syndroom.[19][20][21]

Mogelijk spelen de ontsnappende genen een rol bij deze chromosomale variaties. Zo heeft een man met het syndroom van Klinefelter wel ontsnappende genen, terwijl een XY-man deze niet heeft. Zo is de gemiddeld grotere lengte van mannen met Klinefelter mogelijk een gevolg van een extra kopie van het PAR1-gen SHOX, terwijl vrouwen met Turner geen ontsnappende genen hebben en daardoor een kopie van SHOX missen en gemiddeld dan ook korter zijn.[16]

Noten[bewerken | brontekst bewerken]

  1. ↑ a b Lyon, M.F. (1961): 'Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.)' in Nature, Volume 190, Issue 4773, p. 372–373
  2. ↑ Barr, M.L.; Bertram, E.G. (1949): 'A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis' in Nature, Volume 163, Issue 4148, p. 676
  3. ↑ Lyon, M.F. (1972): 'X-chromosome inactivation and developmental patterns in mammals' in Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society, Volume 47, Issue 1, p. 1-35
  4. ↑ Berg, I.M. van den; Laven, J.S.E.; Stevens, M.; Jonkers, I.; Galjaard, R.J.; Gribnau, J.; Doorninck, J.H. van (2009): 'X chromosome inactivation is initiated in human preimplantation embryos' in The American Journal of Human Genetics, Volume 84, p. 771-779
  5. ↑ Graves, J.A.M. (1996): 'Mammals that break the rules: genetics of marsupials and monotremes' in Annual Review of Genetics, Volume 30, p. 233–260
  6. ↑ Graves, J.A.M. (2000): 'Human Y chromosome, sex determination, and spermatogenosis—A feminist view' in Biology of Reproduction, Volume 63, Issue 3, p. 667-676
  7. ↑ Daniel F. Deegan Nora Engel (2019): 'Sexual Dimorphism in the Age of Genomics: How, When, Where' in Frontiers in Cell and Developmental Biology, Volume 7
  8. ↑ Brown, C.J.; Ballabio, A.; Rupert, J.L.; Lafreniere, R.G.; Grompe, M.; Tonlorenzi, R.; Willard, H.F. (1991): 'A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome' in Nature, Volume 349, p. 38-44
  9. ↑ Lee, J.T.; Davidow, L.S.; Warshawsky , D. (1999): 'Tsix, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre' in Nature Genetics, Volume 21, p. 400-404
  10. ↑ Lee, J.T.; Lu, N. (1999): 'Targeted Mutagenesis of Tsix Leads to Nonrandom X Inactivation' in Cell, Volume 99, Issue 1, p. 47-57
  11. ↑ Ogawa, Y.; Sun, B.K.; Lee, J.T. (2008): 'Intersection of the RNA Interference and X-Inactivation Pathways' in Science, Volume 320, Issue 5881, p. 1336-1341
  12. ↑ Tian, D.; Sun, S.; Lee, J.T. (2010): 'The Long Noncoding RNA, Jpx, Is a Molecular Switch for X Chromosome Inactivation' in Cell, Volume 143, Issue 3, p. 390-403
  13. ↑ Chureau, C.; Chantalat, S.; Romito, A.; Galvani, A.; Duret, L.; Avner, P.; Rougeulle, C. (2010): 'Ftx is a non-coding RNA which affects Xist expression and chromatin structure within the X-inactivation center region' in Human Molecular Genetics, Volume 20, Issue 4, p. 705-718
  14. ↑ Park, W.W. (1957): 'The occurrence of sex chromatin in early human and macaque embryos' in Journal of Anatomy, Volume 91, Part 3, p. 369-373
  15. ↑ a b Lyon, M.F. (1962): 'Sex Chromatin and Gene Action in the Mammalian X-Chromosome' in The American Journal of Human Genetics, Volume 14, Issue 2, p. 135-148
  16. ↑ a b Navarro‐Cobos, M.J.; Balaton, B.P.; Brown, C.J. (2020): 'Genes that escape from X‐chromosome inactivation: Potential contributors to Klinefelter syndrome' in American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, Volume 184, Issue 2, p. 226-238
  17. ↑ Ford, C.E.; Jones, K.W.; Polani, P.E.; Almeida J.C. de; Briggs J.H. (1959): 'A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner's syndrome)' in The Lancet, Volume 273, Issue 7075, p. 711-713
  18. ↑ Jacobs, P.A.; Strong, J.A. (1959): 'A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism' in Nature, Volume 183, Issue 4657, p. 302-303
  19. ↑ Jacobs, P.A.; Baikie, A.G.; Court Brown, W.M.; MacGregor, T.N.; MacLean, N.; Harnden, D.G. (1959): 'Evidence for the existence of the human "super female"' in The Lancet, Volume 274, Issue 7100, p. 423-425
  20. ↑ Ferguson-Smith M.A.; Johnston, A.W.; Handmaker, S.D. (1960): 'Primary amentia and micro-orchidism associated with an XXXY sex-chromosome constitution' in The Lancet, Volume 276, Issue 7143, p. 184-187
  21. ↑ Fraccaro, M.; Kaijser, K.; Lindsten, J. (1960): 'A child with 49 chromosomes' in The Lancet, Volume 276, Issue 7156, p. 899-902
Overgenomen van "https://nl.wikipedia.org/w/index.php?title=X-inactivatie&oldid=67429375"