Naar inhoud springen

NK-cel

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Een ingekleurde opname met een scanning-elektronenmicroscoop van een menselijke naturalkillercel

Naturalkillercellen ofwel NK-cellen, zijn grote lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Ze spelen een rol bij celdoding, en bij de uitscheiding van cytokinen tegen binnengedrongen pathogenen. Ze vertegenwoordigen 5-20% van alle circulerende lymfocyten bij mensen.[1]

De rol van NK-cellen is analoog aan die van cytotoxische T-cellen, in de adaptieve immuunrespons van gewervelde dieren. NK-cellen zorgen voor snelle reacties op virusgeïnfecteerde cellen, gestreste cellen, tumorcellen en andere intracellulaire pathogenen, op basis van signalen van verschillende activerende en remmende receptoren. Terwijl cytotoxische T-cellen alleen geactiveerd kunnen worden door het detecteren van het antigeen, dat gepresenteerd wordt op de MHC-I-moleculen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen, herkennen en doden NK-cellen gestreste cellen die geen MHC-I-moleculen hebben. Ze werden bij hun ontdekking "natuurlijke killercellen" genoemd, omdat ze geen activering nodig hebben voor het doden van cellen die de "zelf"-markers van MHC-I missen.[2] Deze rol is zeer belangrijk aangezien schadelijke cellen, die de MHC-I-markers missen, niet kunnen worden gedetecteerd en vernietigd door de andere immuuncellen, zoals T-cellen.

NK-cellen kunnen worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van CD56 en de afwezigheid van CD3 (CD56+, CD3-). CD staat voor differentiatiecluster en bestaat uit een specifieke groep eiwitten aan het oppervlak van de NK-cel.[3] NK-cellen differentiëren uit CD127+ aangeboren lymfoïde voorlopercellen,[4] die zich downstream bevindt van de gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercel waaruit ook B- en T-cellen ontstaan.[4][5] Het is bekend dat NK-cellen differentiëren en rijpen in het beenmerg, de lymfeklieren, de milt, de amandelen en de thymus, waar ze vervolgens in de bloedsomloop terechtkomen.[6]

NK-cellen verschillen fenotypisch van natural killer T-cellen (NKT-cellen), zowel qua oorsprong als qua respectievelijke effectorfuncties; vaak bevordert de activiteit van NKT-cellen de activiteit van NK-cellen door de secretie van IFN-γ. In tegenstelling tot NKT-cellen brengen NK-cellen geen T-cel-antigeenreceptoren (TCR) of pan-T-marker CD3 of oppervlakte-immunoglobulinen (Ig) B-celreceptoren tot expressie, maar ze brengen bij mensen meestal de oppervlaktemarkers CD16 (FcγRIII) en CD57 tot expressie, en NK1.1 of NK1.2 bij C57BL/6-muizen. De NKp46-celoppervlaktemarker is momenteel een andere voorkeursmarker voor NK-cellen die tot expressie komt bij mensen, verschillende muizenstammen (waaronder BALB/c-muizen) en drie apensoorten.[7][8]

Buiten de aangeboren immuniteit spelen zowel activerende als remmende NK-celreceptoren een belangrijke functionele rol in zelftolerantie en het in stand houden van de NK-celactiviteit. NK-cellen spelen ook een rol in de adaptieve immuunrespons:[9] talrijke experimenten hebben aangetoond dat ze zich snel kunnen aanpassen aan de directe omgeving en antigeenspecifiek immunologisch geheugen kunnen vormen, wat essentieel is voor de reactie op secundaire infecties met hetzelfde antigeen.[10] De rol van NK-cellen in zowel de aangeboren als de adaptieve immuunrespons wordt steeds belangrijker in onderzoek naar het gebruik van NK-celactiviteit als potentiële kankertherapie en hiv-therapie.[11][12]

Weefselgebonden NK-cellen

[bewerken | brontekst bewerken]

Het grootste deel van onze huidige kennis is afgeleid van onderzoek naar NK-cellen in de milt van muizen en in het perifeer bloed van mensen. De laatste jaren zijn echter weefselgebonden NK-celpopulaties beschreven.[13][14] Deze weefselgebonden NK-cellen vertonen transcriptionele overeenkomsten met de eerder beschreven weefselgebonden T-geheugencellen. Weefselgebonden NK-cellen zijn echter niet per se van het geheugenfenotype, en in feite is de meerderheid van de weefselgebonden NK-cellen functioneel onrijp.[15] Deze gespecialiseerde NK-celsubtypen kunnen een rol spelen in de homeostase van organen. Zo zijn NK-cellen met een specifiek fenotype in de menselijke lever verrijkt en spelen ze een rol bij de controle van leverfibrose.[16][17] Weefselgebonden NK-cellen zijn ook geïdentificeerd op plaatsen zoals beenmerg, milt en, meer recent, in de longen, darmen en lymfeklieren. Op deze locaties kunnen weefselgebonden NK-cellen fungeren als reservoir voor het in stand houden van onrijpe NK-cellen bij mensen gedurende hun hele leven.[15]

Werking

[bewerken | brontekst bewerken]

NK-cellen zijn constant bezig de cellen die ze tegenkomen te 'scannen' op MHC-I-moleculen die eiwitten presenteren die in de cel geproduceerd worden. Samen met de koppeling van enkele andere eiwitten aan de eiwitten op de NK-cel, geeft het MHC-I-eiwit via de buitenkant het signaal dat er met de binnenkant van de cel niets mis is. Sommige virussen, maar ook gemuteerde tumorcellen, zorgen ervoor dat de expressie van MHC-moleculen aan de buitenkant van de cel (op de celmembraan) wordt verstoord. De NK-cel krijgt zo geen compleet signaal en zal de cel vernietigen. Daartoe heeft een NK-cel blaasjes met enzymen bij zich. Deze zogenaamde (azurofiele cytoplasmatische) granules zijn gevuld met de enzymen perforine en granzyme. Wanneer de perforinemoleculen en granzymen door degranulatie vrijkomen, vormen ze poriën en induceren daarmee apoptose in de aangevallen cel. Daarnaast kunnen NK-cellen abnormale cellen doden middels de moleculen Fas ligand (FasL) en TRAIL die zij tot expressie brengen op hun celmembraan.[18] De NK-cellen die voornamelijk als functie het doden van eigen cellen hebben zijn herkenbaar aan lage expressie van CD56 op de celmembraan (de CD56dim NK-cellen).[19]

NK-cellen produceren ook signaalmoleculen die een belangrijke rol spelen in de afweer. Dit zijn o.a. IFN-alfa, -bèta (interferon alfa en bèta), TNF-alfa (tumornecrosefactor alfa), TNF-gamma, GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), en IL-2 (interleukine-2) die de functie van het pathogeen verstoren en andere cellen van het immuunsysteem kunnen activeren. In de NK-celpopulatie die veel CD56 tot expressie brengt op zijn celmembraan (CD56bright NK-cellen) vindt men de NK-cellen die veel van deze cytokines produceren.[19]

NK-cellen zijn werkzaam totdat het specifieke immuunsysteem in werking treedt en er cytotoxische T-cellen worden geproduceerd die de celdoding (apoptose) overnemen. De naturalkillercellen worden dan geïnactiveerd door de IL-10 (interleukine-10) die geproduceerd wordt door de cytotoxische T-cellen.

Onderzoek suggereert dat humane NK-cellen niet alleen in staat zijn lichaamseigen cellen, maar ook pathogene schimmels te doden door secretie van IFN-gamma en degranulatie.[18][20]

Indeling van afweercellen

[bewerken | brontekst bewerken]

De NK-cellen behoren tot de zogenaamde 'aangeboren' afweer en hebben in tegenstelling tot andere lymfocyten geen antigeen nodig om een geïnfecteerde cel te herkennen. Eerder dan herkenning van antigenen, berust hun werking op het niet-herkennen van structuren van lichaamseigen cellen, op vreemde, potentieel virulente, lichaamsvreemde structuren. NK-cellen behoren dus niet tot B-lymfocyten of T-lymfocyten, maar vormen een aparte soort. NK-cellen differentiëren van de lymfoïde voorlopercellen in het beenmerg die weer op hun beurt afkomstig zijn van de hematopoëtische stamcellen.

Vroege geschiedenis

[bewerken | brontekst bewerken]

In experimenten met celgemedieerde cytotoxiciteit tegen tumorcellen, zowel bij kankerpatiënten als in diermodellen, observeerden onderzoekers consequent wat een "natuurlijke" reactiviteit werd genoemd; dat wil zeggen, een bepaalde populatie cellen leek in staat tumorcellen te vernietigen zonder dat ze daarvoor vooraf gesensibiliseerd waren. De eerste gepubliceerde studie die beweerde dat onbehandelde lymfecellen een natuurlijke immuniteit tegen tumoren konden verlenen, werd uitgevoerd door Dr. Henry Smith aan de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Leeds in 1966,[21] wat leidde tot de conclusie dat het "fenomeen een uiting leek te zijn van afweermechanismen tegen tumorgroei die aanwezig zijn bij normale muizen." Andere onderzoekers hadden ook soortgelijke observaties gedaan, maar omdat deze ontdekkingen niet strookten met het destijds gevestigde model, beschouwden velen deze observaties aanvankelijk als artefacten.[22]

Tegen 1973 was de activiteit van 'naturall killing' vastgesteld bij een breed scala aan soorten, en werd het bestaan van een aparte cellijn met dit vermogen gepostuleerd. De ontdekking dat een uniek type lymfocyt verantwoordelijk was voor "natuurlijke" of spontane cytotoxiciteit werd begin jaren zeventig gedaan door promovendus Rolf Kiessling en postdoctoraal onderzoeker Hugh Pross bij muizen,[23] en door Hugh Pross en promovendus Mikael Jondal bij mensen.[24][25] Het onderzoek bij muizen en mensen werd uitgevoerd onder respectievelijk de supervisie van professor Eva Klein en professor Hans Wigzell van het Karolinska-instituut in Stockholm. Kiesslings onderzoek betrof het reeds goed gekarakteriseerde vermogen van T-cellen om tumorcellen aan te vallen waartegen ze eerder waren geïmmuniseerd. Pross en Jondal bestudeerden celgemedieerde cytotoxiciteit in normaal menselijk bloed en het effect van de verwijdering van verschillende receptordragende cellen op deze cytotoxiciteit. Later datzelfde jaar publiceerde Ronald Herberman soortgelijke gegevens met betrekking tot de unieke aard van de effectorcel bij muizen.[26] De menselijke gegevens werden grotendeels bevestigd met behulp van vergelijkbare technieken en dezelfde erytroleukemische doelcellijn, K562.[27] Deze K562-cellen zijn zeer gevoelig voor lysis door menselijke NK-cellen en in de loop der decennia is de K562 51chromium-release-assay de meest gebruikte test geworden om de functionele activiteit van menselijke NK-cellen te detecteren.[28]

Met behulp van discontinue dichtheidscentrifugatie, en later monoklonale antilichamen, werd het vermogen tot natural killing in kaart gebracht voor de subgroep van grote, granulaire lymfocyten die tegenwoordig bekend staan als NK-cellen. De demonstratie dat door een dichtheidsgradiënt geïsoleerde grote granulaire lymfocyten, zoals door Timonen en Saksela in 1980 aangetoond was, verantwoordelijk waren voor de activiteit van menselijke NK-cellen,[29] was de eerste keer dat NK-cellen microscopisch werden gevisualiseerd en betekende een belangrijke doorbraak in het vakgebied.

Zie ook

[bewerken | brontekst bewerken]

Overzicht hematopoëtische stamcel rode beenmerg

[bewerken | brontekst bewerken]
Hematopoëse
Leukopoëse Erytropoëse Trombopoëse

Myeloblast
Monoblast
Lymfoblast		 Pro-erytroblast
Megakaryoblast
Erytroblast
Normoblast
Promyelocyt Monocyt Lymfocyt Reticulocyt Megakaryocyt
Neutrofiele
granulocyt		 Basofiele
granulocyt		 Eosinofiele
granulocyt		 Macrofaag B-cel T-cel NK-cel Mastocyt Erytrocyt Trombocyt


Overgenomen van "https://nl.wikipedia.org/w/index.php?title=NK-cel&oldid=71486904"