B-cel
B-cellen zijn lymfocyten die een belangrijke rol spelen in het humorale immuunsysteem. De letter B staat voor de Bursa van Fabricius, een orgaan dat uitsluitend in vogels voorkomt en waarin B-cellen uitrijpen. De B staat dus niet voor beenmerg waarin bij alle andere gewervelden B-cellen geproduceerd worden. Een orgaan dat ook gerelateerd is met de rijping van B-cellen is de milt.
Het menselijk lichaam produceert talloze verschillende types van B-cellen; ze zijn uiterlijk gelijk, maar elk type heeft een unieke B-cel-receptor op zijn membraan dat maar aan één specifiek antigeen bindt. Normaal gesproken circuleren er miljoenen B-cellen door de bloedsomloop en het lymfestelsel van het menselijk lichaam maar ze produceren niet altijd antistoffen. Er zijn van iedere specifieke cellijn (alle B-cellen die voor hetzelfde antistof coderen) twee soorten B-cellen:
- Plasmacellen zijn getransformeerde B-cellen die actief de antistoffen aanmaken waar ze voor geprogrammeerd zijn, de antistoffen, die meehelpen bij de vernietiging van antigenen door zich aan hen te binden zodat ze een makkelijker doelwit vormen voor fagocyten. Plasmacellen ontstaan uit B-cellen na activatie door een T-helpercel (klasse 2).
- B-geheugencellen worden tijdens de primaire immuunrespons geproduceerd en blijven daarna zeer lange tijd in rustende toestand in leven, zodat ze snel kunnen reageren (door zich te vermenigvuldigen en zich te transformeren tot plasmacellen) bij een tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen.
Humorale immuniteit (dat deel van de afweer dat uiteindelijk leidt tot de productie van antistoffen) wordt mede gekenmerkt door B-celactivatie; deze celactivatie kan gemeten worden door middel van de ELISPOT-techniek, waarmee het percentage aan B-cellen bepaald kan worden dat een specifiek immunoglobuline uitscheidt.
B-cellen worden immuunhistochemisch gekenmerkt door de aanwezigheid van het antigeen CD20 op het celmembraan.
Susumu Tonegawa ontving in 1987 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde voor het aantonen van hoe B-cellen een enorme diversiteit aan antistoffen kunnen produceren uit slechts enkele genetische instructies.
Ontwikkeling
[bewerken | brontekst bewerken]B-cellen ontwikkelen zich uit hematopoëtische stamcellen (HSC's) die afkomstig zijn uit het beenmerg.[1][2] HSC's differentiëren eerst tot multipotente voorlopercellen (MPP-cellen) en vervolgens tot gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen (CLP-cellen).[2] Van daaruit vindt hun ontwikkeling tot B-cellen plaats in verschillende stadia, elk gekenmerkt door verschillende genexpressiepatronen en arrangementen van de genloci van de immunoglobuline H-keten en L-keten, dit laatste als gevolg van V(D)J-recombinatie die B-cellen ondergaan tijdens hun ontwikkeling.[3]
B-cellen ondergaan twee soorten selectie tijdens hun ontwikkeling in het beenmerg om een goede ontwikkeling te garanderen, beide met betrokkenheid van B-celreceptoren (BCR) op het celoppervlak. Positieve selectie vindt plaats via antigeen-onafhankelijke signalering waarbij zowel de pre-BCR als de BCR betrokken zijn.[4][5] Als deze receptoren zich niet aan hun ligand binden, ontvangen B-cellen niet de juiste signalen en stoppen ze met ontwikkelen.[4][5] Negatieve selectie vindt plaats door de binding van zelfantigenen aan de BCR; als de BCR zich sterk kan binden aan zelfantigenen, ondergaat de B-cel een van de vier lotgevallen: klonale deletie, receptorbewerking, anergie (de afwezigheid van een reactie van de afweermechanismen van het lichaam wanneer het wordt geconfronteerd met vreemde stoffen) of ignorantie (de B-cel negeert het signaal en zet de ontwikkeling voort).[10] Dit negatieve selectieproces leidt tot een toestand van centrale tolerantie, waarin de volwassen B-cellen zich niet binden aan zelfantigenen die in het beenmerg aanwezig zijn.[3]
Om de ontwikkeling te voltooien, migreren onrijpe B-cellen vanuit het beenmerg naar de milt als transitionele B-cellen, waarbij ze twee overgangsstadia doorlopen: T1 en T2.[6] Tijdens hun migratie naar de milt en na aankomst in de milt worden ze beschouwd als T1 B-cellen.[7] In de milt transformeren T1 B-cellen naar T2 B-cellen.[7] T2 B-cellen differentiëren zich tot ofwel folliculaire B-cellen ofwel marginale zone B-cellen, afhankelijk van de signalen die ze ontvangen via de BCR en andere receptoren.[8] Eenmaal gedifferentieerd worden ze beschouwd als volwassen B-cellen, ofwel naïeve B-cellen.[7]
Activering
[bewerken | brontekst bewerken]B-celactivering vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, zoals de milt en lymfeklieren.[1] Nadat B-cellen in het beenmerg zijn gerijpt, migreren ze via het bloed naar de secundaire lymfoïde organen, die een constante aanvoer van antigeen ontvangen via de circulerende lymfe.[9] In de secundaire lymfoïde organen begint de B-celactivering wanneer de B-cel zich via zijn B-celreceptor (BCR) aan een antigeen bindt..[10] Hoewel de gebeurtenissen die direct na de activering plaatsvinden nog niet volledig zijn opgehelderd, wordt aangenomen dat B-cellen worden geactiveerd volgens het kinetische segregatiemodel, dat oorspronkelijk werd vastgesteld bij T-cellen. Dit model geeft aan dat vóór antigeenstimulatie receptoren door het celmembraan diffunderen en in gelijke mate in contact komen met Lck en CD45, wat resulteert in een netto evenwicht tussen fosforylering en niet-fosforylering. Pas wanneer de cel in contact komt met een antigeen-presenterende cel, wordt de grotere CD45 verdrongen door de geringe afstand tussen de twee membranen. Dit maakt netto fosforylering van de BCR en de initiatie van de signaaltransductieroute mogelijk. Van de drie B-celsubtypen ondergaan folliculaire B-cellen bij voorkeur T-celafhankelijke activering, terwijl marginale zone B-cellen en B1-cellen bij voorkeur T-celonafhankelijke activering ondergaan.[11]
B-celactivering wordt versterkt door de activiteit van CD21, een oppervlaktereceptor in complex met de oppervlakte-eiwitten CD19 en CD81 (deze drie staan gezamenlijk bekend als het B-celcoreceptorcomplex).[12] Wanneer een BCR zich bindt aan een antigeen dat is gemarkeerd met een fragment van het C3-complementeiwit, bindt CD21 zich aan het C3-fragment, co-ligeert met de gebonden BCR, en worden signalen via CD19 en CD81 doorgegeven om de activeringsdrempel van de cel te verlagen.[13]
T-celafhankelijke activering
[bewerken | brontekst bewerken]
Antigenen die B-cellen activeren met behulp van T-cellen staan bekend als T-celafhankelijke (TD) antigenen en omvatten vreemde eiwitten. Ze worden zo genoemd omdat ze geen humorale respons kunnen opwekken in organismen die geen T-cellen hebben. De B-celrespons op deze antigenen duurt meerdere dagen, hoewel de gegenereerde antilichamen een hogere affiniteit hebben en functioneel veelzijdiger zijn dan die welke gegenereerd worden door T-celonafhankelijke activering.[14]
Zodra een B-celreceptor een TD-antigeen bindt, wordt het antigeen opgenomen in de B-cel via receptor-gemedieerde endocytose, afgebroken en gepresenteerd aan T-cellen als peptidefragmenten in complex met MHC-II-moleculen op het celmembraan.[15] T-helpercellen (TH-cellen), meestal folliculaire helper-T-cellen (TFH-cellen), herkennen en binden deze MHC-II-peptidecomplexen via hun T-celreceptor (TCR).[16] Na binding van TCR-MHC-II-peptide brengen T-cellen het oppervlakte-eiwit CD40L tot expressie, evenals cytokinen zoals IL-4 en IL-21.[16] CD40L dient als een noodzakelijke co-stimulerende factor voor B-celactivering door binding aan de B-celoppervlakreceptor CD40, wat de B-celproliferatie, immunoglobulineklassewisseling en somatische hypermutatie bevordert en tevens de groei en differentiatie van T-cellen in stand houdt.[14] Door T-cellen geproduceerde cytokinen die gebonden worden aan B-celcytokinereceptoren bevorderen ook de B-celproliferatie, immunoglobulineklassewisseling en somatische hypermutatie en sturen de differentiatie. Nadat B-cellen deze signalen hebben ontvangen, worden ze als geactiveerd beschouwd.[16]
Eenmaal geactiveerd, nemen B-cellen deel aan een tweestaps differentiatieproces dat zowel kortlevende plasmablasten oplevert voor onmiddellijke bescherming als langlevende plasmacellen en B-geheugencellen voor langdurige bescherming.[11] De eerste stap, bekend als de extrafolliculaire respons, vindt plaats buiten de lymfoïde follikels, maar nog steeds in de secundaire lymfoïde organen.[11] Tijdens deze stap prolifereren geactiveerde B-cellen, kunnen ze een immunoglobulineklassewisseling ondergaan en differentiëren ze tot plasmablasten die vroege, zwakke antilichamen produceren, voornamelijk van de klasse IgM.[17]
De tweede stap bestaat uit geactiveerde B-cellen die een lymfoïde follikel binnengaan en een kiemcentrum vormen. Dit is een gespecialiseerde micro-omgeving waar B-cellen een uitgebreide proliferatie, immunoglobulineklassewisseling en affiniteitsrijping ondergaan, gestuurd door somatische hypermutatie.[18] Deze processen worden gefaciliteerd door folliculaire helper-T-cellen en folliculaire dendritische cellen binnen het kiemcentrum en genereren zowel hoog-affiniteitsB-geheugencellen als langlevende plasmacellen.[11][19] De resulterende plasmacellen scheiden grote aantallen antilichamen af en blijven ofwel binnen de secundaire lymfoïde organen, ofwel, bij voorkeur, migreren ze naar het beenmerg.[18]
T-cel-onafhankelijke activering
[bewerken | brontekst bewerken]Antigenen die B-cellen activeren zonder hulp van T-cellen staan bekend als T-cel-onafhankelijke (TI) antigenen en omvatten vreemde polysacchariden en ongemethyleerd CpG-DNA.[11] Ze worden zo genoemd omdat ze een humorale respons kunnen opwekken in organismen die geen T-cellen hebben. De B-celrespons op deze antigenen is snel, hoewel de gegenereerde antilichamen doorgaans een lagere affiniteit hebben en minder functioneel veelzijdig zijn dan die welke gegenereerd worden door T-cel-afhankelijke activering.[14]
Net als bij TD-antigenen (T-celafhankelijke antigenen) hebben B-cellen die geactiveerd worden door TI-antigenen (T-celonafhankelijk antigenen) aanvullende signalen nodig om de activering te voltooien. In plaats van deze signalen van T-cellen te ontvangen, worden ze geleverd door herkenning en binding van een gemeenschappelijk microbieel bestanddeel aan toll-like receptoren (TLR's) of door uitgebreide crosslinking van BCR's met herhaalde epitopen op een bacteriële cel.[14] B-cellen die door TI-antigenen worden geactiveerd, prolifereren buiten de lymfoïde follikels, maar nog steeds in de secundaire lymfoïde organen (er worden geen kiemcentra gevormd), ondergaan mogelijk een omschakeling van immunoglobulineklassen en differentiëren tot kortlevende plasmablasten die vroege, zwakke antilichamen produceren, voornamelijk van de klasse IgM, maar ook enkele populaties van langlevende plasmacellen.[20]
Ziekten gerelateerd aan B-cellen
[bewerken | brontekst bewerken]Auto-immuunziekten kunnen het gevolg zijn van een abnormale herkenning van zelfantigenen door B-cellen, gevolgd door de productie van auto-antilichamen.[21] Auto-immuunziekten waarbij de ziekteactiviteit gecorreleerd is met de activiteit van B-cellen zijn onder andere sclerodermie, multiple sclerose, lupus erythematodes, diabetes type 1, prikkelbaredarmsyndroom en reumatoïde artritis.[21]
Kwaadaardige transformatie van B-cellen en hun voorlopers kan een groot aantal kankers veroorzaken, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL), acute lymfoblastische leukemie (ALL), haarcelleukemie, folliculair lymfoom, non-hodgkinlymfoom, ziekte van Hodgkin en plasmacelmaligniteiten zoals multipel myeloom, de ziekte van Waldenström en bepaalde vormen van amyloïdose.[22][23]
Abnormale B-cellen kunnen relatief groot zijn en sommige ziekten hebben dit in hun naam, zoals diffuse grootcellige B-cellymfomen (DLBCL's) en intravasculaire grootcellige B-cellymfomen.
Patiënten met B-cel-alymfocytose zijn vatbaar voor infecties.[24]
Een onderzoek naar het methyloom van B-cellen gedurende hun differentiatiecyclus, met behulp van whole-genome bisulfite sequencing (WGBS), toonde aan dat er sprake is van hypomethylering vanaf de vroegste tot de meest gedifferentieerde stadia. Het grootste verschil in methylering is te vinden tussen de stadia van B-kiemcentrumcellen en B-geheugencellen. Bovendien toonde dit onderzoek aan dat er een overeenkomst bestaat tussen B-celtumoren en langlevende B-cellen in hun DNA-methyleringspatronen.[25]
Zie ook
[bewerken | brontekst bewerken]Overzicht hematopoëtische stamcel rode beenmerg
[bewerken | brontekst bewerken]- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel B cell op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- ↑ Fischer U, Yang JJ, Ikawa T, Hein D, Vicente-Dueñas C, Borkhardt A, Sánchez-García I (November 2020). Cell Fate Decisions: The Role of Transcription Factors in Early B-cell Development and Leukemia. Blood Cancer Discovery 1 (3): 224–233. PMID 33392513. PMC 7774874. DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0011.
- 1 2 Kondo M (November 2010). Lymphoid and myeloid lineage commitment in multipotent hematopoietic progenitors. Immunological Reviews 238 (1): 37–46. PMID 20969583. PMC 2975965. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00963.x.
- 1 2 Pelanda R, Torres RM (April 2012). Central B-cell tolerance: where selection begins. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4 (4). PMID 22378602. PMC 3312675. DOI: 10.1101/cshperspect.a007146.
- 1 2 Mårtensson IL, Almqvist N, Grimsholm O, Bernardi AI (June 2010). The pre-B cell receptor checkpoint. FEBS Letters 584 (12): 2572–2579. PMID 20420836. DOI: 10.1016/j.febslet.2010.04.057.
- 1 2 LeBien TW, Tedder TF (September 2008). B lymphocytes: how they develop and function. Blood 112 (5): 1570–1580. PMID 18725575. PMC 2518873. DOI: 10.1182/blood-2008-02-078071.
- ↑ Loder F, Mutschler B, Ray RJ, Paige CJ, Sideras P, Torres R, Lamers MC, Carsetti R (July 1999). B cell development in the spleen takes place in discrete steps and is determined by the quality of B cell receptor-derived signals. The Journal of Experimental Medicine 190 (1): 75–89. PMID 10429672. PMC 2195560. DOI: 10.1084/jem.190.1.75.
- 1 2 3 Chung JB, Silverman M, Monroe JG (June 2003). Transitional B cells: step by step towards immune competence. Trends in Immunology 24 (6): 343–349. PMID 12810111. DOI: 10.1016/S1471-4906(03)00119-4.
- ↑ Cerutti A, Cols M, Puga I (February 2013). Marginal zone B cells: virtues of innate-like antibody-producing lymphocytes. Nature Reviews. Immunology 13 (2): 118–132. PMID 23348416. PMC 3652659. DOI: 10.1038/nri3383.
- ↑ Harwood NE, Batista FD (1 januari 2010). Early events in B cell activation. Annual Review of Immunology 28 (1): 185–210. PMID 20192804. DOI: 10.1146/annurev-immunol-030409-101216.
- ↑ Yuseff MI, Pierobon P, Reversat A, Lennon-Duménil AM (July 2013). How B cells capture, process and present antigens: a crucial role for cell polarity. Nature Reviews. Immunology 13 (7): 475–486. PMID 23797063. DOI: 10.1038/nri3469.
- 1 2 3 4 5 Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM (March 2015). The generation of antibody-secreting plasma cells. Nature Reviews. Immunology 15 (3): 160–171. PMID 25698678. DOI: 10.1038/nri3795.
- ↑ Asokan R, Banda NK, Szakonyi G, Chen XS, Holers VM (January 2013). Human complement receptor 2 (CR2/CD21) as a receptor for DNA: implications for its roles in the immune response and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). Molecular Immunology 53 (1–2): 99–110. PMID 22885687. PMC 3439536. DOI: 10.1016/j.molimm.2012.07.002.
- ↑ Zabel MD, Weis JH (March 2001). Cell-specific regulation of the CD21 gene. International Immunopharmacology Unraveling Mechanisms and Discovering Novel Roles for Complement 1 (3): 483–493. PMID 11367532. DOI: 10.1016/S1567-5769(00)00046-1.
- 1 2 3 4 Janeway's Immunobiology, 8th. Garland Science, New York (2012). ISBN 978-0-8153-4243-4.
- ↑ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (1 januari 2013). Pathways of antigen processing. Annual Review of Immunology 31 (1): 443–473. PMID 23298205. PMC 4026165. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095910.
- 1 2 3 Crotty S (March 2015). A brief history of T cell help to B cells. Nature Reviews. Immunology 15 (3): 185–189. PMID 25677493. PMC 4414089. DOI: 10.1038/nri3803.
- ↑ MacLennan IC, Toellner KM, Cunningham AF, Serre K, Sze DM, Zúñiga E, Cook MC, Vinuesa CG (August 2003). Extrafollicular antibody responses. Immunological Reviews 194: 8–18. PMID 12846803. DOI: 10.1034/j.1600-065x.2003.00058.x.
- 1 2 Shlomchik MJ, Weisel F (May 2012). Germinal center selection and the development of memory B and plasma cells. Immunological Reviews 247 (1): 52–63. PMID 22500831. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2012.01124.x.
- ↑ Heesters, Balthasar A., Chatterjee, Priyadarshini, Kim, Young-A., Gonzalez, Santiago F., Kuligowski, Michael P., Kirchhausen, Tomas, Carroll, Michael C. (27 juni 2013). Endocytosis and Recycling of Immune Complexes by Follicular Dendritic Cells Enhances B Cell Antigen Binding and Activation. Immunity 38 (6): 1164–1175. ISSN: 1074-7613. PMID 23770227. PMC 3773956. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.02.023.
- ↑ Bortnick A, Chernova I, Quinn WJ, Mugnier M, Cancro MP, Allman D (June 2012). Long-lived bone marrow plasma cells are induced early in response to T cell-independent or T cell-dependent antigens. Journal of Immunology 188 (11): 5389–5396. PMID 22529295. PMC 4341991. DOI: 10.4049/jimmunol.1102808.
- 1 2 Yanaba K, Bouaziz JD, Matsushita T, Magro CM, St Clair EW, Tedder TF (June 2008). B-lymphocyte contributions to human autoimmune disease. Immunological Reviews 223 (1): 284–299. PMID 18613843. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00646.x.
- ↑ Shaffer AL, Young RM, Staudt LM (1 januari 2012). Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annual Review of Immunology 30 (1): 565–610. PMID 22224767. PMC 7478144. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075027.
- ↑ Castillo JJ (December 2016). Plasma Cell Disorders. Primary Care 43 (4): 677–691. PMID 27866585. DOI: 10.1016/j.pop.2016.07.002.
- ↑ Grammatikos Alexandros, Donati Matthew, Johnston Sarah L., Gompels Mark M. Peripheral B Cell Deficiency and Predisposition to Viral Infections: The Paradigm of Immune Deficiencies. Frontiers in Immunology (12)2021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731643 DOI=10.3389/fimmu.2021.731643
- ↑ Kulis M, Merkel A, Heath S, Queirós AC, Schuyler RP, Castellano G, Beekman R, Raineri E, Esteve A, Clot G, Verdaguer-Dot N, Duran-Ferrer M, Russiñol N, Vilarrasa-Blasi R, Ecker S, Pancaldi V, Rico D, Agueda L, Blanc J, Richardson D, Clarke L, Datta A, Pascual M, Agirre X, Prosper F, Alignani D, Paiva B, Caron G, Fest T, Muench MO, Fomin ME, Lee ST, Wiemels JL, Valencia A, Gut M, Flicek P, Stunnenberg HG, Siebert R, Küppers R, Gut IG, Campo E, Martín-Subero JI (July 2015). Whole-genome fingerprint of the DNA methylome during human B cell differentiation. Nature Genetics 47 (7): 746–756. PMID 26053498. PMC 5444519. DOI: 10.1038/ng.3291.
· 
· 