De club ontstond in 1946 uit een fusie tussen Sampierdarenese, een club genaamd naar de wijk Sampierdarena in Genua, en Andrea Doria, een club die vernoemd is naar Andrea Doria, een held uit de Genuase onafhankelijkheid. De bijnaam blucerchiati ("blauw-geringden") komt van het tenue, dat bestaat uit een blauw shirt met daarop een wit-rood-zwart-witte horizontale baan. Thuiswedstrijden worden, afwisselend met stadsgenoot Genoa, gespeeld in het Stadio Luigi Ferraris.
In de eerste veertig jaar van haar bestaan pendelde Sampdoria regelmatig tussen de Serie A en de Serie B. Haar grootste successen bereikte de club vanaf halverwege de jaren tachtig tot half jaren negentig. In deze periode werd er viermaal beslag gelegd op de Coppa Italia, in 1990 won de club de Europacup II en in 1991 werd met spelers als Roberto Mancini en Gianluca Vialli het kampioenschap van Italië behaald. Een jaar later verloren de Blucerchiati de finale van de Europacup I van FC Barcelona.
Na deze bloeiperiode verging het de Genuezen minder voorspoedig; in 1999 degradeerde de club zelfs naar de Serie B om pas in 2003 terug te keren naar de hoogste divisie. In de seizoenen 2003/2004 en 2004/2005 werden vervolgens respectievelijk een achtste en vijfde plaats behaald. In het seizoen 2005/2006 speelde de club in de UEFA Cup, maar overleefde de groepsfase niet. De competitie startte veelbelovend maar eindigde dramatisch met een serie van dertien wedstrijden zonder winst en een 12de plaats in de uiteindelijke ranglijst. In het seizoen 2008/2009 kwam de club niet verder dan een teleurstellende 13de plaats, maar de weg naar het succes lijkt te zijn ingeslagen want de Blucerchiati is de relevatie van het seizoen 2009/2010 met een veelbelovende 4e plaats in de Serie A. Nadat Sampdoria in het begin van het seizoen 2010/11 nog mocht aantreden in de voorrondes van de Champions League en de Europa League, kon de ploeg uit Genua met nog één speeldag te gaan niet vermijden dat het degradeerde naar de Serie B. Na één seizoen keerde de club wel terug.
Eduardo Garrone
Zie Lijst van Europese wedstrijden van UC Sampdoria voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
· 
· 
·
32 Girelli ·
33 González ·
40 Stojanović ·
77 Monache ·
80 Benedetti ·
87 Ghilardi ·
92 Lemina ·
Coach: Pirlo
· Assistent-coach: Baronio
· Assistent-coach: Palombo