Thalidomide

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Esculaap     Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Thalidomide
Thalidomide-2D-skeletal.png
(RS)-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Farmaceutische gegevens
Metabolisatie Onzeker; waarschijnlijk lever
t1/2 5 tot 7 uur
Gebruik
Indicaties Lepra
Voorschrift/recept Ja
Toediening Oraal
Risico met betrekking tot
Zwangerschapscat. X
Databanken
CAS-nummer 50-35-1
ATC-code L04AX02
PubChem 5426
DrugBank APRD01251
Chemische gegevens
Formule C13H10N2O4
Molaire massa 258,2 g/mol
Portaal  Portaalicoon   Geneeskunde

Thalidomide (α-N-[phtalimido]glutarimide) is een geneesmiddel dat door Chemie Grünenthal, een in Stolberg gevestigd Duits farmaceutisch bedrijf, op 1 oktober 1957 als slaapmiddel, sedativum, pijnstiller en als middel tegen zwangerschapsbraken op de markt kwam.[1] In 1960 werd het in meer dan 40 landen gebruikt en was populair als slaapmiddel en als middel tegen ochtendmisselijkheid. Het is bekend onder merknamen zoals Softenon (Nederland en België), Contergan (Duitsland), Distaral, Neurosedyn, Isomin, Kedavon, Telergan en Sedalis. Nadat bleek dat het middel ernstig schadelijk was voor de ongeboren vrucht van moeders die het gebruikten, werd het in 1961 in de meeste landen van de markt gehaald.

Schandaal aangeboren afwijkingen[bewerken]

Het eerste geval van schade door thalidomide betrof een baby die op 25 december 1956 zonder oren werd geboren. Dit was tien maanden voor de introductie van het middel en kon gebeuren door een medewerker van Grünenthal die het aan zijn zwangere vrouw gaf. Het was de Duitse arts-geneticus Lenz, die op 18 november 1961 het verband legde tussen het gebruik van thalidomide en ernstige afwijkingen bij pasgeborenen. In december 1961 volgde de bevestiging van dit verband door de Australische gynaecoloog McBride. De stof thalidomide bleek teratogeen. Aangedane baby's hadden ontbrekende of onderontwikkelde ledematen (focomelie). Deze foetale afwijkingen waren onvermijdbaar als de moeder in het eerste trimester van de zwangerschap tussen dag 35 en 49 na de laatste menstruatie thalidomide gebruikte. Eind 1961 werd thalidomide in de meeste landen van de markt gehaald. Bijna 10 000 kinderen waren inmiddels beschadigd geboren. Opvallend is dat de Verenigde Staten gespaard bleven; dr. Kelsey van de FDA liet geen thalidomide op de Amerikaanse markt toe. Op 31 augustus 2012 bood de firma Grünenthal voor het eerst exuses aan.[2] Een week later maakte de firma bekend na 50 jaar opnieuw schadevergoeding te gaan betalen.[3]

Dat een geneesmiddel zulke schadelijke effecten teweeg bracht, schokte de medische en farmaceutische wereld. Het schandaal maakte de testeisen voor kandidaatgeneesmiddelen strenger en sindsdien wordt zwangere vrouwen aangeraden geneesmiddelen tot een minimum te beperken, hoewel de middelen waarvan bekend is dat ze de ongeboren vrucht schaden in de minderheid zijn. Alcohol en roken hebben eveneens een bewezen schadelijk effect. Ook staat in elke registratietekst de invloed van het geneesmiddel op het embryo beschreven.

Mechanisme[bewerken]

Thalidomide is een racemisch mengsel, dus bestaande uit gelijke delen van de R-enantiomeer en de S-enantiomeer (zie Optische isomerie). Men heeft onderzocht of de teratogene werking door een van de twee enantiomeren werd veroorzaakt. Voor veel verbindingen zou dit betekenen dat door een selectieve synthese van de actieve en niet-schadelijke enantiomeer de problemen kunnen worden voorkomen. Bij muizen bleek de S-enantiomeer de veroorzaker, bij konijnen beide enantiomeren. Het lijkt erop dat de onderzoekers een bijzondere eigenschap van thalidomide over het hoofd hebben gezien: in het lichaam gaat de ene enantiomeer heel snel over in de andere en ontstaat het mengsel van de S- en de R-vorm, waardoor het onmogelijk is een definitieve uitspraak te doen over welke enantiomeer de teratogeniciteit veroorzaakt.[4]

De twee enantiomere vormen van thalidomide: (S)-thalidomide (links) en (R)-thalidomide (rechts)

In 2009 is beschreven dat de teratogeniciteit van thalidomide hoogstwaarschijnlijk afkomstig is van het effect van een geïdentificeerd metaboliet. Dit is onderzocht door experimenten met een variant van het metaboliet, CPS-49 genoemd, dat werkt als angiogeneseremmer en een soortgelijk teratogene werking lijkt te hebben als thalidomide.[5]

Nieuwere gebruiksmogelijkheden: Het middel komt opnieuw in de handel.[bewerken]

Kort na de ontdekking van de schadelijke effecten van thalidomide, kwam men op het idee dat het middel wel eens tegen kanker gebruikt zou kunnen worden. De eerste onderzoeken leverden echter niets op. Het middel bleef op de markt omdat bij een aantal andere aandoeningen positieve effecten werden gezien.

Geschiedenis van ontstaan thalidomide[bewerken]

Twee onafhankelijk van elkaar werkende onderzoekers beweren, dat thalidomide niet is ontstaan in de laboratoria van Chemie Grünenthal, maar al eerder werd ontwikkeld door onderzoekers in nazi-Duitsland. Het werd volgens dr. Martin Johnson van Thalidomide Trust onder leiding van nazi-wetenschapper Otto Ambros ontwikkeld als een mogelijk middel tegen zenuwgassen als sarin. Ambros werkte bij IG Farben en kwam na de oorlog bij Chemie Grünenthal werken. Een auteur van een boek over nazi-wetenschappers, Carlos DeNapoli, zegt dat in een memo van IG Farben aan het hoofd van Hitlers euthanasie-programma, Karl Brandt, wordt gesproken over een stof waarvan de chemische formule lijkt op die van thalidomide. Volgens hem is de stof getest in concentratiekampen.[7]

De firma Chemie Grünenthal, in 1946 opgericht door de broers Alfred en Herman Wirtz, heeft altijd volgehouden, dat de stof door het bedrijf is ontwikkeld. Volgens haar was dr. Heinrich Mückter een van de uitvinders. Mückter was een farmacoloog die tijdens de oorlog experimenten deed op Poolse gevangenen om een middel tegen buiktyfus te vinden.[8]

Trivia[bewerken]

In het Louvre in Parijs hangt een sepiatekening van Francisco de Goya uit 1798, waarop een kind is afgebeeld met de afwijking die nu bekend is als focomelie.[9] Dit is een aangeboren afwijking waarbij de bovenarm of het bovenbeen ontbreekt en de hand, de voet of delen daarvan direct aan de schouder of het bekken zitten. Tot 1957 was focomelie een uiterst zeldzame afwijking. Dat veranderde toen Softenon in de handel kwam.[10]


Bronnen, noten en/of referenties
  1. http://www.ntvg.nl/publicatie/embryopathie-softenon-ontrafeld/volledig
  2. Gruenenthal entschuldigt sich nach 50 Jahren, Financial Times Deutschland, 31 augustus 2012.
  3. http://www.telegraaf.nl/buitenland/12910549/__Fabrikant_softenon_belooft_geld__.html
  4. Matthews SJ, McCoy C. Thalidomide: a review of approved and investigational uses. Clin Ther. 2003;25:342-95.
  5. Therapontosa C, Erskineb L, Gardnerc ER, Figgd WD, Vargesson N. Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation. PNAS May 26, 2009 vol. 106 no. 21 8573-8578.
  6. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000823/WC500037050.pdf
  7. Thalidomide 'was created by the Nazis', Sunday Times, 8 februari 2009
  8. Thalidomide 'was created by the Nazis', Sunday Times, 8 februari 2009
  9. http://www.medicijnen-op-maat.nl/Algemeen/onveilige-medicijnen.htm#softenon
  10. http://www.medicijnen-op-maat.nl/Algemeen/onveilige-medicijnen.htm