Methamfetamine

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
(Doorverwezen vanaf Methylamfetamine)
Naar navigatie springen Naar zoeken springen
Esculaap Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Methamfetamine
afgebeeld is de dextro-vorm, de S-configuratie
afgebeeld is de dextro-vorm, de S-configuratie
(S)-N-methyl-1-fenyl-propaan-2-amine
Farmaceutische gegevens
Metabolisatie Hepatisch
t1/2 4-12 uur, 8 gemiddeld
Uitscheiding Renaal
Gebruik
Geneesmiddelengroep Amfetamines
Voorschrift/recept UR
Toediening Oraal
Risico met betrekking tot
Zwangerschapscat. C
Alcohol geen
Voeding geen
Overdosis dodelijk
Databanken
CAS-nummer 537-46-2
ATC-code N06BA03
PubChem 1206
Chemische gegevens
Formule C10H15N
Molaire massa 149,2 g/mol
Kleur wit tot kleurloos
Aggregatietoestand vloeistof, smeltpunt 3°C
Portaal  Portaalicoon   Geneeskunde

Methamfetamine, ook bekend als meth, crystal meth, methylamfetamine, N-methylamfetamine, pervetine of desoxyefedrine, is een drug, een sterk verslavende amfetamine en hoort bij de fenylethylaminefamilie ( N-methyl-O–fenylisopropylamine). Het is een lipofiel molecuul met een sterke werking op het centrale zenuwstelsel.

Door dit sterk lipofiele karakter werkt methamfetamine in vergelijking met amfetamine sterker en heeft daardoor ook een sterker toxisch effect.[1][2]

Methamfetamine is een racemisch mengsel. Dit is tevens het kenmerk van alle illegale productie. De rechtsdraaiende variant(dextro-vorm) heeft een sterkere werking op het centrale zenuwstelsel. Het linksdraaiende spiegelbeeld heeft vrijwel geen centrale werkzaamheid op het dopamine en wordt in de Verenigde Staten daarom vrij verkocht in een neusspray.[3][4][5] Het rechtsdraaiende spiegelbeeld Desoxyn, wordt aldaar op recept verkocht met als indicatie obesitas en ADHD.[6][7]

Toepassingen[bewerken]

Medische toepassingen[bewerken]

Er zijn verschillende medische indicaties voor dit middel. Methamfetamine wordt verkocht onder de naam Desoxyn door het Deense farmaceutische bedrijf Lundbeck voor behandeling van narcolepsie, obesitas en ADHD. Het wordt gebruikt als vermageringsmiddel (omdat het hongergevoel onderdrukt wordt) en bij extreme vormen van ADHD en ADD. Methamfetamine is in kristallijne vorm als zout in de handel.

Ander gebruik[bewerken]

Methamfetamine is een populaire harddrug. Het middel wordt ook gebruikt door mensen die onder grote druk toch goed willen of moeten presteren, zoals atleten, studenten of (straaljager)piloten.[bron?]

Geschiedenis[bewerken]

De Japanse chemicus Nagai Nagayoshi synthetiseerde methamfetamine uit efedrine in 1893. Akira Ogata was de eerste die in 1919 van fosfor en ephedrine methamfetamine in kristallijne vorm synthetiseerde.[8]

In vroeger tijden werd het verkocht onder het merk pervetine of pervitin. Het werd geproduceerd door het Duitse farmaceutische bedrijf Temmler[9]. De grondstof efedrine werd door de Nederlandsche Cocaïnefabriek verwerkt.[10]

In de Tweede Wereldoorlog werd het middel door zowel de geallieerden als de asmogendheden gebruikt. Door het gebruik van methamfetamine konden soldaten langer doorgaan met vechten en kregen ze minder snel honger. Het middel werd als alternatief gebruikt voor alcohol, omdat alcohol tot excessen onder soldaten leidde. Hierdoor werd het middel veelvuldig verspreid onder soldaten, met als gevolg dat er 200 miljoen pillen methamfetamine in de Tweede Wereldoorlog werden gebruikt.[11] Een bekende gebruiker van het middel was Adolf Hitler, die het middel intraveneus liet inspuiten door zijn lijfarts Theodor Morell.[12] Bij de Wehrmacht stond het bekend als Panzerschokolade oftewel tankchocolade. Het werd gebruikt om bij langdurige gevechten bemanning van gepantserde wagens meer uithoudingsvermogen te geven. Voor vliegeniers was er de Fliegerschokolade. Bij geallieerde piloten werd het middel gedurende de oorlog vervangen door dextro-amfetamine, omdat methamfetamine bij hen tot agitatie leidde.[13]

Uit onderzoek van biograaf-historicus Cees Fasseur blijkt dat ook de Nederlandse Koningin Wilhelmina tijdens de oorlogsjaren regelmatig haar toevlucht zocht tot pervitine. Volgens rechtshistoricus Marcel Verburg zou haar druggebruik een verklaring zijn voor haar door de ministerraad in Londen destijds vaak als bizar en eigengereid ervaren optreden.[14]

In Japan werd het middel vlak na de Tweede Wereldoorlog verkocht onder de naam Philopon. Dit leidde tot een epidemie van verslaafden.[15]

Methamfetamine deed eind jaren 80 zijn intrede in de Verenigde Staten als harddrug. Het werd snel populair omdat het middel goedkoop is, relatief simpel te produceren, en het effect sterk is.

Synthese[bewerken]

Er zijn een vijftal verschillende synthesemechanismen,[16] waarvan de reductie van efedrine en de condensatie van fenylaceton de twee meest gangbare zijn.

Reductie[bewerken]

De reductie van efedrine was het eerste ontwikkelde synthesemechanisme en werd in 1893 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.

Condensatie[bewerken]

De condensatie van fenylaceton met methylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een octrooi aan.

Chemische eigenschappen[bewerken]

Methamfetamine is een kleurloze vluchtige[2] lipofiele vloeistof, die daardoor goed in staat is door de bloed-hersenbarrière te dringen en in vetweefsel te worden opgeslagen. Methamfetamine kan echter ook als wateroplosbaar ammoniumion aanwezig zijn. De aminestikstof heeft een pKa=9,9 en zal dus in licht zure oplossingen al snel geprotoneerd aanwezig zijn en zich daardoor ook makkelijk in zure celcompartimenten zoals mitochondriën of neurotransmittervesikels ophopen.[17]

Effecten[bewerken]

Effecten op zenuwstelsel[bewerken]

Methamfetamine werkt op catecholaminerge zenuwcellen, en vooral op dopaminebevattende cellen. Dit laatste is exclusief voorbehouden aan de dextro-vorm. De stof kan op verschillende manieren de cel binnenkomen: door actief en passief transport.[18]

Methamfetamine vormt door zijn chemische overeenkomsten met catecholamines een substraat voor retentiemechanismen. Het wordt actief door dopamineplasma-membraantransporters en vesiculaire monoaminetransporters binnen de cel getransporteerd. Dit zijn transportereiwitten die normaal voor de heropname van vrijgekomen dopamine geschikt zijn en onder andere bepalend zijn voor de dopamineconcentratie in de synapsspleet. De affiniteit van methamfetamine tot de transportereiwitten is 10 keer hoger dan die van amfetamine. Het passieve transportmechanisme is diffusie door het membraan heen.[17]

Effecten op het lichaam[bewerken]

Door de verhoogde afgifte van catecholamines worden er zogenoemde vecht-vluchtreacties opgewekt. Typische effecten zijn:

  • Verhoging van de hartslag
  • Verhoging van de bloeddruk
  • Vernauwing van de bloedvaten
  • Verhoogde transpiratie
  • Verwijding van de luchtwegen
  • Vergroting van de pupillen

Daarnaast werkt het middel als een sterk afrodisiacum.

Overdosis[bewerken]

Methamfetaminegebruikers ontwikkelen al heel snel een grote tolerantie. Verslaafden nemen gewoonlijk een 5 tot 6 keer hogere dosis in dan de LD50 voor iemand die het voor het eerst gebruikt. Hierdoor kunnen twee ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen abstinente gebruikers dezelfde dosis die eerder in een tolerante toestand normaal was toe. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan een zo hoge dosis dodelijk zijn. Verder komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door oncontroleerbare hyperthermie, epileptische aanvallen, hypoxie en hart- en vaatstelselcomplicaties.[1]

Psychopathologie van de ontwenning[bewerken]

Bij ontwenning, na vooral langdurig gebruik van hoge doseringen van methamfetamine, wordt anergie (afwezigheid van reactie) met dysforie (sombere of prikkelbare stemming) en een stoornis aan mentale energie waargenomen. Deze symptomen zijn heviger dan bij cocaïne en kunnen maanden aanhouden. Ook is psychose vaak gezien en wordt een hoge vatbaarheid voor paranoia waargenomen die jaren kan duren. Dit hangt waarschijnlijk samen met de neurotoxiciteit van de drug en de langzame herstel van het dopamine mechanisme in de hersenen.[1][19][bron?][20][21]

Effecten in de hersenen[bewerken]

Chronisch misbruik van methamfetamine heeft een heel sterk effect op het metabolisme in de hersenen, vooral op de pariëtale schors, de thalamus en het striatum. In de pariëtale schors wordt een verhoogd metabolisme vastgesteld, terwijl in de thalamus en het striatum het tegendeel te observeren is.[22] Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten chronisch aan methamfetamine werden blootgesteld[23]. De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol. Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op cellen van de middenhersenen, waardoor de afgifte van dopamine in het striatum wordt verlaagd en daardoor ook het metabolisme ervan[24]. Omdat de thalamus het meeste dopamine uit het striatum ontvangt, wordt ook het metabolisme in de thalamus verlaagd[25], wat uiteindelijk leidt tot een onomkeerbare verslechtering van de fijne motoriek[22]. Zelfs na drie jaar onthouding is de dopaminebinding in de nucleus caudatus en het putamen verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou een reflectie van neuroadaptie of neurotoxiciteit kunnen zijn. Verder zou het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk kunnen zijn.[1] Het verhoogde metabolisme in de pariëtale schors is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat gliose (een verhoogd aantal gliacellen in een beschadigd deel van het centrale zenuwstelsel) ervoor verantwoordelijk kan zijn.

Cellulaire mechanismen van toxiciteit[bewerken]

Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4–5 mg/kg. Men vermoedt dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamineconcentraties dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondrion poriën waardoor calcium uittreedt en celdood optreedt. Als methamfetamine chronisch wordt toegediend wordt met ongeveer 15 mg/kg/dag * 14 dagen wekt methamfetamine een verhoogde glutamaat-, dopamine-, calcium- en RONS-afgifte op. De apoptopische cascade begint en de cel sterft vervolgens.[26]

Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnenkomt, is de neurotoxiciteit van de productie van reactieven soortafhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnenkomt en dopamine vrij zet, wordt deze geoxideerd (bij MAO of auto-oxidatie). De eruit voortkomende reactive oxygen species via H2O en NO met necrotisch celdood als gevolg. Methamfetamine kan de dopaminerge en serotonerge-receptoren in de hersenen voor langere tijd dan amfetamine verwoesten.[27]

Biotransformatie[bewerken]

Metabolisering in de lever via CYP2D6. Inhibitoren van dit enzym geven hogere bloedspiegels van de stof en levensbedreigende situaties. Uitscheiding via de nieren van het middel en zijn metabolieten wordt versneld door lage PH en verhinderd bij hoge PH-waarden.

Methamfetamine wordt via N-demethylering omgezet in amfetamine) en via bèta-hydroxylering door het enzym Cytochroom P450 Cyp2D6[24] omgezet in de lever. Daarbij blijkt dat de biotransformatie van methamfetamine in p-hydroxymethamfetamine verzadigbaar waardoor de halfwaardetijd met toenemende methamfetaminetoediening sterk verhoogd wordt. Methamfetamine een negatief effect op de werking van het enzym, dat bij de eerste hydroxyleringsstap betrokken is, zodat deze route verzadigbaar is.[22]. Ongeveer de helft wordt onveranderd uitgescheiden, mede afhankelijk van de zuurgraad van de urine en een deel in amfetamine omgezet.

De levo-vorm, levmethamphetamine, heeft andere farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen dan het racemaat.

Zie ook[bewerken]

  • Breaking Bad, een dramaserie rond illegale methamfetamine-synthese