Ruimtelijk model van TGF-β. Alle eiwitten van de TGF-β-superfamilie zijn dimerisch.Schematisch diagram van de TGF-β-signaleringTGF-β-signalering wordt gereguleerd door primaire cilia
Transforming growth factor β, vaak afgekort als TGF-β, is een multifunctioneel cytokine dat door diverse immuuncellen wordt geproduceerd. TGF-β heeft een krachtig onderdrukkend effect op de proliferatie en differentiatie van T-cellen. Ook kan het een remmend effect hebben op andere celtypen, zoals macrofagen en dendritische cellen. TGF-β blokkeert de doorgang van de G1-fase van de celcyclus. TGF-β werd voor het eerst aangetoond in weefselkweek van tumorcellen.[1]
De signaalcascade die TGF-β in gang zet verloopt onder meer via Smad-eiwitten, die een centrale rol spelen in de ontwikkeling en groei. Vanwege de veelzijdige rol in de regulatie van immuuncellen en stamcellen, is het een veel onderzocht cytokine op het gebied van kanker, auto-immuunziekten en infectieziekten. Verhoogde expressie van TGF-β uit tumoren lijkt de tumorcellen in staat te stellen de cellulaire respons te ontwijken.[2]
Een vierde type, TGF β 4, is bij vogels geïdentificeerd[9] – TGRB4 (synoniemen: endometrial bleeding associated factor beta-4 (EBAF), Lefty preproproteïne, LEFTA; LINKSYA; Left-Right Determination Factor 2; LEFTYA; Left-Right Determination Factor A; Transforming growth factor β-4; Protein Lefty-2; Protein Lefty-A[10][11][12][13]).[14]
Een vierde lid van de onderfamilie, TGFB4, is geïdentificeerd bij vogels en een vijfde, TGFB5, alleen bij kikkers.[9]
De peptidestructuren van de TGF-β-isovormen zijn zeer vergelijkbaar (homologieën in de orde van 70-80%). Ze worden allemaal gecodeerd als grote eiwitvoorloper; TGF-β 1 bevat 390 aminozurens en TGF-β 2 en TGF-β 3 bevatten elk 412 aminozuren. Ze hebben elk een N-terminaalsignaalpeptide van 20-30 aminozuren die ze nodig hebben voor uitscheiding uit een cel, een pro-regio genaamd latency-associated peptide (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/ TGF bèta 1), en een C-terminaal-gebied van 112-114 aminozuren dat het rijpe TGF-β-molecuul wordt na de vrijgave ervan uit het pro-gebied door proteolytische-splitsing.[15] Het volwassen TGF-β-eiwit dimeriseert en produceert een actief eiwit van 25 KDa met veel geconserveerde structurele motieven. TGF-β heeft negen cysteïneresiduen die binnen de familie ervan geconserveerd zijn. Acht vormen disulfidebindingen binnen het eiwit om een cysteïneknoopstructuur te creëren die kenmerkend is voor de TGF-β-superfamilie. Het negende cysteïne vormt een disulfidebinding met de negende cysteïne van een ander TGF-β-eiwit om een dimeer te produceren. Er wordt aangenomen dat veel andere geconserveerde residuen in TGF-β een secundaire structuur door hydrofobe interacties vormen. Het gebied tussen de vijfde en zesde geconserveerde cysteïne herbergt het meest uiteenlopende gebied van TGF-β-eiwitten en zit aan het oppervlak van het eiwit en betrokken is bij receptorbinding en specificiteit van TGF-β.
↑ abRoberts, Anita B., Kim, Seong-Jin, Noma, Takafumi, Glick, Adam B., Lafyatis, Robert (2007). Ciba Foundation Symposium 157 - Clinical Applications of TGF-β. DOI:10.1002/9780470514061.ch2, "Multiple Forms of TGF-β: Distinct Promoters and Differential Expression", 7–28. ISBN 978-0-470-51406-1.
↑Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC (July 2010). Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia. PLOS ONE5 (7): e11493. PMID20634891. PMC2901336. DOI: 10.1371/journal.pone.0011493.
↑He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, Paré G, Chanock S, Ridker PM, Hunter DJ (November 2010). A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause. Human Genetics128 (5): 515–27. PMID20734064. PMC2967297. DOI: 10.1007/s00439-010-0878-4.
↑Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, Wakamatsu A, Kimura K, Sakamoto K, Hatano N, Kawai Y, Ishii S, Saito K, Kojima S, Sugiyama T, Ono T, Okano K, Yoshikawa Y, Aotsuka S, Sasaki N, Hattori A, Okumura K, Nagai K, Sugano S, Isogai T (2005). Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries. DNA Research12 (2): 117–26. PMID16303743. DOI: 10.1093/dnares/12.2.117.
↑Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (February 2005). Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism90 (2): 1001–11. PMID15536155. DOI: 10.1210/jc.2004-1277.
↑Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (July 1997). Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily. Frontiers in Bioscience2: a18-25. PMID9230066. DOI: 10.2741/a158.
