Gebruiker:Phacelias/Reeline

Reeline
Identificatie
Symbolen	RELN ; RL
PDB-codes	2ddu
Externe identificaties
UniProt	P78509
OMIM	600514
Entrez	5649
RefSeq	NM_005045
Genoomgegevens
Locus	Chr. 7 q22
Portaal	Biologie

Reeline is een eiwit dat behoort tot de glycoproteïnen. Het wordt voornamelijk afgescheiden in de hersenen van gewervelden en zorgt daar gedurende de embryonale ontwikkeling van zoogdieren voor een correcte migratie van de gliacellen en vervolgens ook van de neuronen naar de verschillende lagen in de hersenen, ofwel de neocortex. Wanneer het gen voor reeline of dat van zijn receptoren muteert of sterk wordt gemethyleerd, waardoor de expressie van reeline of haar receptoren aanzienlijk daalt, verloopt de migratie en differentiatie van de neuronen niet goed en doen zich afwijkingen voor in de ontwikkeling van de hersenschors. Als gevolg daarvan worden de lagen in de hersenschors in de verkeerde volgorde op elkaar gestapeld en hebben ze niet de correcte structuur.

De naam reeline is afgeleid van het Engelse werkwoord to reel, wat 'wankelen' betekent en verwijst naar de gevolgen van afwijkingen van het RELN-gen bij muizen die hierdoor waggelend gaan lopen. Bij de mens is reeline van belang gebleken voor de migratie van neuronen in de zich ontwikkelende hersenen, maar ook in de volwassene is het eiwit van belang in de groei, rijping en synaptische activiteit in de hersenen. Afwijkende structuren en verminderde expressie van reeline hebben bij mensen zeer ernstige gevolgen voor de mentale gezondheid wat zich kan uiten in bipolaire stoornissen, schizofrenie, lissencefalie, depressies, autisme en de ziekte van Alzheimer.^[1]

Rol[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt afgescheiden door speciale zenuwcellen, de Cajal-Retziuscellen in de zich ontwikkelende hersenschors.^[2] Het eiwit moet worden afgegeven in de extracellulaire matrix, het netwerk van verschillende eiwitten dat tussen de cellen is gelegen. Hier vervult reeline haar biologische rol en functie als enzym dat als zodanig de interacties tussen de verschillende cellen beïnvloedt.^[3] Reeline bindt een receptor en oefent zo haar functie uit, maar ook de splitsing ervan in kleinere fragmenten reguleren aspecten van het signaal. Reeline kan aantrekkingskracht uitoefenen op migrerende cellen of het zou juist een soort 'loslaten en stop'-signaal kunnen zijn voor cellen die aan het eind van hun migratie gekomen zijn.^[4]

Gedurende de embryonale ontwikkeling van zoogdieren, reptielen en vogels speelt reeline een belangrijke rol in de variatie van signaalsterkte tussen de zenuwcellen, de synaptische plasticiteit, en in de groei van dentrieten en kleine stekeltjes op de vertakkingen van zenuwcellen, de dendritische spines. Beide processen zijn belangrijk in de vorming van signalen tussen tussen neuronen en hebben dan ook een belangrijke rol in het vermogen tot leren en het geheugen.^[5]^[6] Het eiwit blijft daarom ook van belang na de ontwikkeling van het embryo en kan dus ook gevonden worden in de hersenen van de volwassen mens. Het bevindt zich ook in de lever en het oog.^[7]

Structuur[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt gecodeerd door het RELN-gen, waarvan in 1994 werd vastgesteld dat het bij de mens op het chromosoom 7 locus 7q22 ligt.^[8] Het eiwit bestaat uit een keten van 3461 aminozuren met een moleculaire massa van 388 kDa. Deze keten bestaat in zijn primaire structuur uit twaalf blokken aminozuren. Het eerste blok is een signaalpeptide, aangegeven met 'S'. Het volgende blok, aangegeven met 'SP' is vergelijkbaar met spondin 1-proteïne, een eiwit dat is betrokken bij het leiden van axons. De structuur van het derde blok, hiernaast aangegeven in rood, met 'H', is specifiek van reeline.

Het grootste stuk bestaat uit een herhaling van 8 ketens, de zogeheten reelin repeats ('reelineherhalingen'), die hier in geel aangegeven zijn. In hun midden hebben deze herhaalde ketens een klein peptidehormoon, aangegeven met een blauwe lijn, waardoor elke herhaalde keten uit twee subketens A en B bestaat. Ondanks deze onderbreking maken de subdomeinen rechtstreeks contact met elkaar, waardoor ze als geheel een compacte structuur vormen.^[9]

Het laatste gedeelte omvat een zeer kort en basisch C-terminaal gebied (CTR), in het schema weergegeven met '+'. Bij bijna alle onderzochte gewervelde dieren (behalve vissen) kwam alleen dit laatste deel van de aminozuurketen voor 100% overeen, waarmee dit dus het meest conservatieve deel van reeline is.

Het RELN-gen, is in veel gewervelde soorten geconserveerd, waaronder de mens. De aminozuur- en nucleotidesequenties van muis en mens zijn respectievelijk 94,2% en 87,2% identiek.^[10]^[11]

Ontdekking[bewerken | brontekst bewerken]

Video: de reelermouse werd voor het eerst beschreven in 1951 door D.S.Falconer. Later bleek dat deze muizen geen reeline hadden.

Experimenten met muizen[bewerken | brontekst bewerken]

De ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel op moleculair niveau wordt bestudeerd aan de hand van mutaties bij muizen. In 1951 ontdekte Douglas Scott Falconer dat een groep muizen die werd gehouden door Charlotte Auerbach een abnormaal wankelende manier van lopen vertoonde. Dit bleek het gevolg van een verstoorde ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Deze zogeheten reelermouse vertoonde de afwijking als gevolg van een mutatie van het RELN-gen. Deze mutatie was homozygoot, dat wil zeggen dat beide kopieën ofwel allelen van het gen de mutatie droegen. Deze muizen hadden geen expressie van wat reeline genoemd werd, naar het fenotype en het gedrag van deze muizen die 'wankelden'.^[12]

Muizen met een heterozygote mutatie van het RELN-gen daarentegen (die een mutatie in slechts één van de twee allelen bezitten) vertonen weinig neuroanatomische afwijkingen ten opzichte van muizen met een homozygote mutatie van dit gen. De hoeveelheid reeline is daarom waarschijnlijk gehalveerd. Om die reden zijn ze interessant als model bij het onderzoek naar psychosen; bij post-mortem onderzoek op psychotische patiënten bleek namelijk dat er in de hersenen sprake was van een downregulatie van het gen van 50%.^[13]

Nieuw histopathologisch onderzoek in de jaren '60 wees uit dat de kleine hersenen bij dit soort muizen veel kleiner waren dan gewoonlijk, terwijl bovendien op verschillende plekken in het brein de laminaire organisatie anders was. In de jaren '70 werd ook ontdekt dat in een deel van de neocortex van deze muizen de rangschikking van de diverse celtypen en weefsels anders was dan gewoonlijk; in grote lijnen was de volgorde van cellagen omgekeerd, terwijl anderzijds de celdifferentiatie normaal leek te verlopen. Op grond hiervan verschoof de aandacht naar de specifieke fysieke eigenschappen van de zogeheten reeler-mutant.^[14]

Identificatie van het reeline-gen[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline werd in 1995 ontdekt in twee muizenstammen, waarvan één spontaan ontstaan was en de ander transgeen was verkregen. De spontane reeler-mutant was al langer bekend en bewoog zich zoals al bekend met de wankelende gang. Dankzij de transgene muizen kon het gen gekloond worden en men vond een grote deletie die verklaarde waarom er geen transcriptie van het gen plaatsvond. De reeler mutant is daarna ook ontdekt in verschillende rattenstammen en uiteindelijk is het reeline-gen ook in de mens ontdekt en gekloond.^[15]

De volgende stap was het leggen van allerlei verbanden tussen de afwezigheid van transcriptie van reeline en allerlei complexe aandoeningen, zoals autisme en de ziekte van Alzheimer. In de eerste jaren van de 21e eeuw werd er steeds meer bekend over de structuur en functie van het eiwit.

Expressie[bewerken | brontekst bewerken]

zie ook Genexpressie

Kristallografische structuur van reeline. Bron: Yasui et al., 2007.^[16]

Cajal-Retziuscellen zoals getekend door Cajal in 1891. De ontwikkeling van het moderne brein wordt gekenmerkt door de vorming van een afzonderlijke laag cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt.

Cajal-Retziuscellen, zenuwcellen met lange horizontale axonen, scheiden reeline af in combinatie met het eiwitproduct van het zogeheten HAR1(Human accelerated regions)-gen. Dit laatste gen heeft bij de mens een zeer sterke evolutionaire verandering doorlopen ten opzichte van de chimpansee. Dit gen wordt bij menselijke embryo's tussen de 7e en de 19e week van zwangerschap afgeschreven in de zich ontwikkelende neocortex. Reeline en HAR1 samen dragen bij aan de vorming van de typische zes-lagen structuur van de neocortex.^[18]

Belangrijke expressiegebieden[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt niet uitgescheiden via de synaptische blaasjes zoals in het geval van neurotransmitters, maar verlaat de cel met exocytose door de blaasjes van het golgi-apparaat. De snelheid waarmee het eiwit vrijkomt is dus niet afhankelijk van depolarisatie, maar wordt uitsluitend bepaald door de snelheid waarmee de synthese plaatsvindt.^[19] Dit geldt ook voor de afscheiding van andere eiwitten in de extracellulaire matrix.

Aan het begin van de ontwikkeling van de hersenen wordt reeline het eerst aangetroffen in de uitwendige granulaire laag en in delen van het tectum (mesencephalon), de hypothalamus en in de wervelkolom. Vervolgens vindt migratie naar de inwendige lagen plaats. Onderzoek bij de mens van embryo's en pasgeborenen toonde aan dat de cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt voor en kort na de geboorte vooral aangetroffen worden in de marginale zone van de hersenschors en de tijdelijk aanwezige subpiale granulaire laag (SGL). Na 11 weken zwangerschap bleek in de marginale zone een laag reeline-positieve mono- of bipolaire horizontale Cajal-Retziuscellen aanwezig. Na de 14e week vormde zich in de SGL een tweede laag reeline-positieve cellen.^[20] Het eiwit wordt in de prenatale fase afgescheiden door de in de cortex en de hippocampus aanwezige Cajal-, Retzius- en Cajal-Retziuscellen. Deze laatste verdwijnen bijna en sterven grotendeels af na 27 weken, nadat de cortex gevormd is.^[2]

Bij gewervelden werd in de telencephalon reeline aangetroffen. Het expressiepatroon blijkt te variëren bij verschillende diersoorten; bij zebravissen bijvoorbeeld – die geen Cajal-Retziuscellen hebben – werd het eiwit door zenuwcellen in het hele dorsale gedeelte van het pallium geëxprimeerd.^[21] Ook in de hersenschors van schubreptielen bleek de verdeling van de gebieden met reeline-expressie weer anders.^[22] In de cortex en hippocampus van volwassen ratten vindt de expressie hoofdzakelijk plaats in zenuwcellen, waar synthese van gamma-aminoboterzuur (GABA) plaatsvindt en door de weinige overgebleven Cajal-Retziuscellen.^[23]

Behalve in de hersenen wordt reeline ook aangetroffen in het bloed (met name bij volwassen organismen), in een deel van de pars intermedia in de hypofyse en in de bijnieren. De voornaamste bron van reeline buiten de hersenen zijn de zogenaamde stercellen van de lever.^[24] De concentratie van reeline in de lever is verhoogd bij een leverbeschadiging en keert na genezing terug op normaal niveau. Ook in de ogen wordt reeline afgescheiden, in het netvlies en het hoornvlies. Uit proeven met muizen blijkt dat de meeste expressie ervan plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van het netvlies; net als in de lever neemt de expressie ook hier toe na verwondingen. Ten slotte wordt het eiwit ook nog afgescheiden door de odontoblasten aan de randen van het tandpulpa; zowel gedurende het hele proces van tandontwikkeling als in volwassen tanden wordt op deze plekken reeline aangetroffen.^[25]

De moederlijke zorg (licking and grooming; LG) bleek bij jonge ratten van invloed te zijn op de dendritische structuur en functie van neuronen van bepaalde hersengebieden en ook op de expressie van allerlei genen in deze gebieden, waaronder het reeline-gen. Het feit dat dit effect zowel kan worden gestimuleerd als afgeremd, wijst erop dat het ook nog omkeerbaar is nadat de ratten eenmaal geboren zijn.^[26]^[27]

Bij ratten neemt als gevolg van demethylering van het RELN-gen, de expressie van reeline in de hippocampus sterk toe wanneer er iets in het geheugen moet worden opgeslagen, bijvoorbeeld bij angst.^[28] Bij de mens wordt de expressie van reeline na de puberteit onderdrukt door methylering van het RELN-gen.

Mechanisme[bewerken | brontekst bewerken]

Receptoren[bewerken | brontekst bewerken]

In 1998 werden de twee receptoren van reeline ontdekt: de lipoproteïne-receptoren ApoER2 en VLDLR. Nader onderzoek wees uit dat de hersenschorslagen van zogeheten double knockout-muizen - die zowel ApoEr2 als VLDLR misten - dezelfde gebreken vertoonden als die welke bij reelermuizen werden aangetroffen. Zo werd duidelijk dat deze receptoren, die zich aan het oppervlak van de cel bevinden, een belangrijke rol spelen bij de signaaltransductie in de cellen als gevolg van binding met reeline.^[30] Na binding met reeline gaan deze receptoren ook een binding aan met de intracellulaire adapter DAB1 die vervolgens gefosforileerd wordt.^[31] Reelinemoleculen vormen een eiwitcomplex, het zogeheten disulfide gebonden homodimeer. Wanneer deze homodimeer niet wordt gevormd, is een goede tyrosinefosforylering van DAB1, welke nodig is voor transductie van het reelinesignaal, in vitro niet mogelijk.^[32]^[33]

Reeline kan op twee plekken worden gesplitst zonder dat dit leidt tot een verminderde eiwitactiviteit. De centrale fragmenten kunnen zich toch binden aan de lipoproteïnereceptoren, waar ze fosforylering van het DAB1-gen in de zich ontwikkelende zenuwcellen op gang brengen en zo de rol van reeline in de zich ontwikkelende hersenschors voortzetten.^[34]

Andere interacties[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline heeft behalve met zijn receptoren en DAB-1 vele interacties met andere proteïnen. Bijvoorbeeld met integrinen die zich tijdens de vorming van de hersenschors binden aan de N-terminus van reeline, waardoor de neurale migratie wordt geremd.^[35]

Reeline is een serineprotease en kan daarmee bepaalde peptideverbindingen verbreken. Hierdoor kunnen met name het verloop van de neuronale migratie en de adhesie van cellen aan fibronectine negatief worden beïnvloed.^[3]

Signaaltransductie[bewerken | brontekst bewerken]

De functie van reeline is afhankelijk van waar en wanneer in het lichaam de expressie ervan plaatsheeft. De manier waarop het centrale fragment of het volledige eiwit reeline door embryonale zenuwcellen wordt verwerkt is bepalend voor een goed verloop van de signalering en de ontwikkeling van de hersenschors.^[36]

Het centrale fragment van reeline is noodzakelijk en voldoende om de functies van reeline uit te voeren. Het is net zo efficiënt als reeline van volledige lengte bij het binden aan zijn twee receptoren VLDLR en ApoER2 en bij het induceren van Dab1-fosforylering. De proteolyse ofwel de splitsing van reeline blokkeert dus niet de functie ervan. Zowel de fragmenten als het hele reeline-eiwit worden na binding met de receptoren geïnternaliseerd en afgebroken. Wordt de splitsing van reeline geblokkeerd dan wordt de interne adapter Dab 1 niet gefosforyleerd waardoor er een afwijking ontstaat in de corticale plaat. Het is mogelijk dat de uiteinden van het reeline-eiwit in de extracellulaire matrix blijven zitten en dat het proces van splitsen van reeline nodig is om het middelste fragment de receptoren van reeline te laten bereiken.^[11]

De signaleringsroute van reeline omvat de specifieke VLDLR en ApoER2-receptoren, de intracellulaire adapter Dab1 en de twee tyrosine kinasen Src en Fyn. Reeline bindt de twee receptoren die internaliseren en clusteren tot dimeren of multimeren. Dit brengt de fosforylering van Dab1 door Src en Fyn teweeg. Het gefosforyleerde Dab 1 induceert signaaltransductie met verschillende uitkomsten. De daaropvolgende ubiquitinatie van Dab 1 betekent een neerwaarts regulatie door afbraak van dit eiwit.^[11]

Zenuwstelsel[bewerken | brontekst bewerken]

Embryonale ontwikkeling[bewerken | brontekst bewerken]

Gedurende de embryonale fase speelt reeline een belangrijke rol bij de vorming van het centraal zenuwstelsel en stuurt daar de neuronale migratie aan. Bij de ontwikkeling van de hersenschors bij zoogdieren speelt reeline een zeer belangrijke rol in de allereerste fase waarin de zogeheten "preplaat" wordt opgesplitst in een oppervlakkige marginale zone en een tijdelijke subplaat. Tussen deze twee lagen bewegen de neuronen zich volgens het "inside out"-principe waarbij pas gevormde zenuwcellen naar de bovenliggende lagen migreren.^[37] Dit is kenmerkend voor de hersenen van zoogdieren; in de zich ontwikkelende hersenschors van reptielen migreren de zenuwcellen net in de omgekeerde richting.^[38] Reeline blijkt een sturende rol te hebben in de tangentiële migratie van zowel de interneuronen naar de corticale plaat als die van de pioniersneuronen naar de marginale zone.^[39] Een reelinetekort heeft bij zoogdieren dan ook tot gevolg dat de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen min of meer wordt omgedraaid.

Over de precieze manier waarop reeline de tangentiële migratie en daarmee de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen beïnvloedt bestaat echter nog geen overeenstemming. De oudste hypothese is dat het eiwit een stopsignaal afgeeft aan de migrerende cellen. Dit lijkt te worden bevestigd door het feit dat reeline dissociatie in gang kan zetten, waarbij de migrerende zenuwcellen van hun "leidende" gliacellen worden losgemaakt om als individuele cellen verder te gaan. Daarnaast speelt het eiwit een rol bij de handhaving van de compacte laag granulecellen in de hippocampus. Reeline-rijke gebieden worden gemeden door migrerende neuroblasten, wat erop wijst dat reeline celafstotend werkt.^[40]

Volwassenheid[bewerken | brontekst bewerken]

Tijdens de volwassenheid stimuleert reeline de ontwikkeling van dendrieten^[5]^[6] en blijft het een belangrijke rol spelen nadat de hersenen eenmaal zijn volgroeid; zo regelt het daar bijvoorbeeld de synaptische plasticiteit.^[41] Het regelt ook de voortgezette migratie van nieuwe neuroblasten vanaf plekken waar tijdens de volwassenheid neurogenese plaatsvindt en blijft een belangrijke rol spelen in de twee meest actieve gebieden waar de neurogenese plaatsvindt: de subventriculaire zone en de gyrus dentatus. In de volgroeide gyrus dentatus fungeert reeline als sturingsmechanisme voor nieuwe neuronen die vanuit de subgranulaire zone in de laag granulecellen belanden.^[42] In de volwassen hersenen draagt het eiwit voornamelijk bij aan het reguleren van de hoeveelheid afgescheiden corticale piramidecellen, de vertakking van dendrieten en de langetermijnpotentiëring.^[41] Bij sommige diersoorten migreren de neuroblasten eerst in ketens vanuit de subventriculaire zone als onderdeel van de rostrale migratoire stroom naar de bulbus olfactorius, waar ze vervolgens door reeline worden gedissocieerd om uiteindelijk als individuele cellen verder te gaan. De migratie van deze individuele cellen verandert daarbij van tangentieel in radiair, terwijl de cellen de radiaire gliavezels gebruiken als "gids".

De receptoren ApoER2 en VLDLR en hun intracellulaire adapter DAB1 stimuleren in de muis de postnatale neuronale migratie zonder reeline en onder invloed van het eiwit trombospondine-1.^[43]^[44]

Reeline stimuleert de differentiatie van progenitorcellen naar radiaire gliacellen en beïnvloedt de vezeloriëntatie hiervan. Hierdoor worden migrerende neuroblasten aangestuurd.^[45] Dankzij deze oriëntatie worden onder meer de laag-specifieke verbindingen tussen de hippocampus en de entorinale schors door reeline geregeld.^[46]

Rol in evolutie van de hersenen[bewerken | brontekst bewerken]

Zie Evolutie (biologie) voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Een belangrijk verschil tussen zoogdieren en sauropsida, waaronder vogels, is de ontwikkeling bij de zoogdieren van de Cajal-Retzius cellen. Deze cellen zijn een speciaal soort neuronen die worden gegenereerd in de ventriculaire zone die gelegen is op de grens tussen het dorsale en ventrale telencephalon, en ook op de rand van de zich ontwikkelende cortex. Cajal-Retzius cellen zijn de belangrijkste bron van reeline. Gedurende de embryonale ontwikkeling migreren ze van hun plaats van herkomst naar de marginale zone en door de afscheiding van reeline controleren ze de radiale migratie en laminaire positionering van piramidale neuronen van de corticale plaat. De vermeerderde expressie van het reeline-gen en Dab1 in de marginale zone in combinatie met de interactie van reeline met DAB1 heeft vermoedelijk een zeer belangrijke rol gespeeld bij de ontwikkeling van de meerlagige hersenschors bij moderne zoogdieren, die bij de lagere amniota uit slechts één enkele laag bestaat.^[47] De reeler-mutant laat een omgekeerde gelaagdheid van de cortex zien, wat de belangrijke rol van reeline aantoont in de juiste ontwikkeling van de cortex.

Sauropsida zoals schildpadden, krokodillen, hagedissen en vogels bezitten tijdens de ontwikkeling van de cortex inderdaad schaarse cellen die reeline tot expressie brengen in het telencephalon. Deze lagere expressie van reeline is blijkbaar het gevolg van het ontbreken van Cajal-Retzius cellen in de ventriculaire zone. Er is met experimentele manipulatie aangetoond dat de toename van cellen die reeline tot expressie brengen in de dorsale cortex van vogels, de patronen van neuronale migratie wijzigen, wat suggereert dat de toename van reeline-signalering een sleutelstap was in de evolutie van de neocortex van zoogdieren.^[48] Aangezien in de menselijke hersenen de Cajal-Retzius cellen een zeer uitgebreid netwerk van axonen vormen, is de expressie van reeline hier maximaal.^[49]^[50]

In 2007 werd ontdekt dat een bepaalde variant van het gen DAB1 alleen bij de Chinese bevolking voorkomt, een aanwijzing dat het reactiepad van reeline nog steeds muteert.^[51]^[52]

Mogelijke rol bij aandoeningen[bewerken | brontekst bewerken]

Lissencefalie[bewerken | brontekst bewerken]

Mutaties van het reeline-gen liggen ten grondslag aan een zeldzame vorm van lissencefalie met onderontwikkelde kleine hersenen, die bekend staat als het Norman-Robertssyndroom. Mensen met dit syndroom hebben een ontwikkelingsachterstand, verminderde spierspanning, evenwichts- en coördinatiestoornissen en epileptische insulten. Hieruit blijkt dat reeline essentieel is voor de normale ontwikkeling van de hersenen.^[53]^[54]

Schizofrenie[bewerken | brontekst bewerken]

Uit post-mortem onderzoek blijkt dat de hersenen van schizofreniepatiënten minder reeline en het bijbehorende mRNA bevatten. Deze vermindering kan oplopen tot 50% en gaat gepaard met een verminderde expressie van het enzym GAD-67. Dit enzym is een katalysator voor het omzetten van glutaminezuur in gamma-aminoboterzuur (GABA). Bijgevolg is de hoeveelheid GABA gereduceerd wat de belangrijkste neurotransmitter met inhiberende werking in de hersenen is.^[55]^[56] Bij schizofrenie veranderen de hoeveelheden reeline en isovormen in het bloed, wat een belangrijke oorzaak van stemmingsstoornissen zou kunnen zijn.^[57]^[58]

Methylering van het RELN-gen[bewerken | brontekst bewerken]

Methylering van DNA leidt ertoe dat dit DNA minder toegankelijk wordt voor enzymen of andere eiwitten. Methylering heeft daarom vaak een verlaagde expressie van het gemethyleerde DNA tot gevolg. S-adenosyl-methionine (SAM) is een donor van methylgroepen. Zowel bij schizofrenie als bij bipolaire stoornis is de concentratie SAM in de prefrontale cortex tweemaal zo hoog als bij mensen zonder psychische afwijking. Dit gaat gepaard met een verhoogde expressie van het mRNA voor het enzym DNA methyltransferase-1 dat het DNA methyleert met downregulering van de expressie van reeline tot gevolg.^[59]

Een andere mogelijke oorzaak van de verminderde hoeveelheden reeline-mRNA en reeline bij schizofrenie is eveneens epigenetische hypermethylering maar dan van de reeline-gen promotor.^[60] Deze bevindingen komen overeen met observaties uit de jaren '60, waaruit bleek dat het toedienen van methionine, dat bijdraagt aan de methylering van het DNA, bij schizofreniepatiënten in 60 tot 70 % van de gevallen leidde tot een ernstige verergering van de symptomen van deze aandoening.^[61]^[62]^[63]^[64] Methyleringremmers en remmers van histone deacetylase (zoals valproïnezuur) verhogen de hoeveelheid reeline-mRNA.^[65]^[66]^[67] Behandeling met L-methionine bij muizen leidde tot een downregulatie van de fenotypische expressie van reeline.^[68]

Dit alles lijkt de epigenetische hypothese met betrekking tot de rol van reeline in schizofrenie te bevestigen.^[69]

Genetische oorzaken[bewerken | brontekst bewerken]

Het reeline-gen bevindt zich in het chromosoomgebied 7q22. Dit gebied wordt verondersteld een rol te spelen bij schizofrenie.^[70] Het gen zelf is met schizofrenie in verband gebracht in een uitgebreide studie, waarin bleek dat het polymorfisme rs7341475 het risico op schizofrenie wel bij vrouwen maar niet bij mannen verhoogde. Vrouwen met dit enkel-nucleotide polymorfisme lopen volgens deze studie 1,4x zoveel kans op schizofrenie.^[71] Bij families waarin schizofrenie voorkomt zijn variaties in het RELN-allel in verband gebracht met het werkgeheugen.^[70]^[72]

Een andere studie toont aan dat schizofreniepatiënten in de perifere lymfocyten een verminderde hoeveelheid VLDL-receptoren (VLDLR) hebben.^[73] Na een half jaar durende behandeling met antipsychotica steeg de expressie.

Ook de interactie van reeline met bepaalde risicogenen speelt mogelijk een rol bij schizofrenie en andere psychische aandoeningen. Een voorbeeld is de neuronale transcriptiefactor NPAS3, waarvan de verstoring mogelijk de basis vormt voor schizofrenie en achterstanden in het leerproces.^[74] Knockout-muizen die dit of het gelijksoortige eiwit NPAS1 missen hebben aanzienlijk minder reeline.^[75] Een ander voorbeeld is het met schizofrenie verband houdende gen methylenetetrahydrofolate reductase waarvan het product de formatie van methione regelt. Muizen (en vermoedelijk mensen) met een tekort aan dit gen hebben een verminderde hoeveelheid reeline in het cerebellum.^[76]

Bipolaire stoornis[bewerken | brontekst bewerken]

Post-mortem onderzoek van menselijke hersenen heeft aangetoond dat een verminderde expressie van het reeline-gen in combinatie met upregulatie van het enzym DNMT1 kenmerkend is voor bipolaire stoornissen in combinatie met psychose.^[77] Volgens een onderzoek uit 2006 is bij mensen met een bipolaire stoornis de hoeveelheid DNMT1 en bijgevolg ook de hoeveelheid reeline en GAD67 in de basale ganglia op normaal niveau, terwijl in de prefrontale cortex sprake is van dezelfde afwijkingen als bij schizofreniepatiënten.^[78]

In 2009 kwamen aanwijzingen dat veranderingen van het RELN-gen (SNP rs362719) specifiek verband houden met bipolaire stoornis bij vrouwen.

Depressie[bewerken | brontekst bewerken]

Een verminderde hippocampale plasticiteit werkt depressies in de hand en kan het gevolg zijn van een verminderde reeline-expressie. Dit zou tevens verband kunnen houden met de veronderstelde rol van corticosteroïden bij depressies.^[79]

Autisme[bewerken | brontekst bewerken]

Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zowel genetisch als door de omgeving kan worden veroorzaakt. Op genetisch vlak kan autisme gelinkt worden aan een aantal defecten aan chromosoom 7. Het reeline-gen bevindt zich eveneens op dit chromosoom. Over de rol van reeline bij autisme is echter nog weinig duidelijk. In de post-mortem onderzochte hersenen van mensen met autisme zijn verminderde hoeveelheden reeline aangetroffen. Onderzoek naar het veronderstelde verband tussen reeline en autisme heeft echter tot nu toe alleen tegenstrijdige resultaten opgeleverd.^[80]

Temporalekwabepilepsie[bewerken | brontekst bewerken]

Een verstoring van de neuronale migratie als gevolg van een verminderde expressie van reeline in het weefsel van de hippocampus lijkt bij een deel van de patiënten rechtstreeks verband te houden met de migratie van korrelcellen, en daarmee met epilepsie aan de temporale kwab. Verhoogde hypermethylering van de reeline-promotor speelt ook een rol.^[81]^[82]^[83]

Uit ander onderzoek blijkt dat reeline bij ratten en andere knaagdieren de migratie van progenitorcellen van granulecellen (DGC) aanstuurt en zo de integratie van deze cellen in de gyrus dentatus regelt. Dit gebeurt zowel bij ongeboren als bij volwassen exemplaren. Dissociatie van de migrerende neuroblasten zonder reeline verloopt niet goed. DGC-cellen spelen op hun beurt een grote rol bij epileptische aanvallen.^[84]

In een door middel van kaïnezuur opgewekt experimenteel epilepsiemodel bij muizen heeft toegediend reeline de voor temporalekwabepilepsie typische verspreiding van DGC-cellen als gevolg van een verstoorde migratie voorkomen.^[85]

Ziekte van Alzheimer[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens een studie gaat de ziekte van Alzheimer gepaard met een veranderd patroon van zowel de reeline-expressie als de glycosylering. De in de cortex van onderzochte alzheimerpatiënten aangetroffen hoeveelheid reeline was 40% hoger dan gebruikelijk, terwijl de hoeveelheid eiwit in het cerebellum hetzelfde was als bij mensen zonder Alzheimer.^[86] Dit komt overeen met een eerdere studie van het expressiepatroon bij dubbel-transgene muizen waarbij zowel APP als presinilines worden geëxprimeerd.^[87] Het aantal Cajal-Retziuscellen in de eerste corticale laag dat reeline aanmaakt is daarentegen abnormaal laag bij Alzheimer-patiënten, waardoor de synaptogenese negatief wordt beïnvloed.^[88]^[89]

Een uitgebreide studie uit 2008 toonde aan dat veranderingen in het RELN-gen bij vrouwen verband zou houden met een toegenomen kans op Alzheimer.^[90] Reeline interageert met het amyloïde precursor eiwit, wat de ontwikkeling van neurieten stimuleert.^[91] Ook gaat het mogelijk de beta- amyloïde geïnduceerde onderdrukking van de goede werking van NMDA-receptoren tegen.^[92]^[93]

Kanker[bewerken | brontekst bewerken]

Zie Kanker voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Bij tumoren verandert vaak het patroon van de DNA-methylering. Hierdoor wordt ook het RELN-gen mogelijk beïnvloed. Volgens een studie wordt bij alvleesklierkanker de expressie van reeline onderdrukt, waardoor ook de pathway van het eiwit verstoord raakt. Bij kankercellen die het eiwit nog wel exprimeerden leidde het onderdrukken van deze expressie tot een toegenomen metastase.^[94] Bij prostaatkanker blijkt de expressie van reeline daarentegen juist aan de hoge kant te zijn, en bovendien rechtstreeks samen te hangen met een hoge Gleasonscore, die duidt op een agressieve vorm van kanker.^[95] Ook bij retinoblastoom is uit weefselstudie een verhoogde expressie van onder meer het reelinegen gebleken.^[96]

Andere ziekten[bewerken | brontekst bewerken]

Volgens een genoombrede associatie-studie met 550.0000 enkel-nucleotide polymorfismen speelt mutatie van het reeline-gen een rol bij otosclerose.^[97]

Nieuw onderzoek bij muizen heeft uitgewezen dat een verhoogde expressie van zowel DAB1 als RELN mogelijk een rol speelt bij het beschermen tegen cerebrale malaria. Bij muizen die weerstand bieden tegen malaria remt de activering van het RELN vermoedelijk de beschadiging van zenuwcellen en de Tau-fosforylering.^[98]

Reeline en psychofarmaca[bewerken | brontekst bewerken]

Uit post-mortem onderzoeken is gebleken dat reeline bij een groot aantal afwijkingen aan de hersenen is betrokken, waarmee het mogelijk een rol heeft als psychofarmaceutisch geneesmiddel.

Van valproïnezuur, dat een inhibitor is van histone deacetylase, wordt gedacht dat het een positieve werking heeft wanneer het wordt ingenomen in combinatie met antipsychotica. Uit een experiment van Fatemi et al., waarbij gedurende 21 dagen van peritoneale injecties de hoeveelheid RELN mRNA en reeline in de prefrontale cortex van ratten werd gemeten, bleek anderzijds geen verhoogde reeline-expressie als gevolg van valproïnezuur.^[99] De resultaten van het betreffende experiment waren als volgt:

Reeline-expressie	Clozapine	Fluoxetine	Haloperidol	Lithium	Olanzapine	Valproïnezuur
proteïne	↓	↔	↓	↓	↑	↔
mRNA	↑	↑	↓	↑	↑	↓

In een nieuwe studie van Fatemi et al. werd behalve de corticale expressie van reeline ook die van VLDLR, DAB1, GSK3beta, GAD65 en GAD67 gemeten.^[100]

Literatuur[bewerken | brontekst bewerken]

Het boek: Fatemi, S. Hossein (2008), Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease. Springer, Berlin, 444 pages. ISBN 978-0-387-76760-4.
Een recensie: Förster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM (februari 2006). Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus. Eur. J. Neurosci. 23 (4): 901–9. PMID 16519655. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2006.04612.x.

Externe links[bewerken | brontekst bewerken]

Artikels, publicaties, websites[bewerken | brontekst bewerken]

Gabriella D'Arcangelo. Rutgers University. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. "the scientist who discovered the reelin gene and protein"
www.wikigenes.org

Figuren en afbeeldingen[bewerken | brontekst bewerken]

Expressie van het reelinegen bij muizen. St. Jude Children’s Research Hospital. Geraadpleegd op 23 augustus 2008.
Schematische weergave van de signalen via de receptoren apoER2 en VLDL. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. – Een afbeelding van Beffert U, Stolt PC, Herz J (maart 2004). Functions of lipoprotein receptors in neurons. J. Lipid Res. 45 (3): 403–9. PMID 14657206. DOI: 10.1194/jlr.R300017-JLR200.
Voorgesteld mechanisme dat de afscheiding van reelin bij muizen reguleert. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. – A figure from Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A (augustus 2005). Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (35): 12578–83. PMID 16113080. DOI: 10.1073/pnas.0505394102.
Corticogenesis bij muizen. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. "Pictorial rendition of the difference that the lack of reelin brings to the cortical structure" – A figure from Magdaleno SM, Curran T (december 2001). Brain development: integrins and the Reelin pathway. Curr. Biol. 11 (24): R1032–5. PMID 11747842. DOI: 10.1016/S0960-9822(01)00618-2.
Effecten van natuurlijke en kunstmatige RELN-mutaties op het voorspelde eiwit.. Nature Genetics. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. Een afbeelding van Hong SE, Shugart YY, Huang DT, et al. (september 2000). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat. Genet. 26 (1): 93–6. PMID 10973257. DOI: 10.1038/79246.
MRI-analyse. Nature Genetics. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. – Een afbeelding van Hong et al.

Bronnen, noten en/of referenties

Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Reelin op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.

↑ (en) Fatemi, S. H. (2005-03). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1476-5578. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.
↑ ^a ^b Causeret, Frédéric, Moreau, Matthieu X., Pierani, Alessandra, Blanquie, Oriane (28 mei 2021). The multiple facets of Cajal-Retzius neurons. Development 148 (11). ISSN:0950-1991. DOI:10.1242/dev.199409.
↑ ^a ^b (en) Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. (januari 2002). "Reelin is a serine protease of the extracellular matrix". J. Biol. Chem. 277 (1): 303–9. doi:10.1074/jbc.M106996200. PMID 11689558.
↑ (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.
↑ ^a ^b Niu, Sanyong, Renfro, Amy, Quattrocchi, Carlo C., Sheldon, Michael, D'Arcangelo, Gabriella (2004-01). Reelin Promotes Hippocampal Dendrite Development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 Pathway. Neuron 41 (1): 71–84. ISSN:0896-6273. DOI:10.1016/s0896-6273(03)00819-5.
↑ ^a ^b (en) Niu S, Yabut O, D'Arcangelo G (oktober 2008). "The Reelin signaling pathway promotes dendritic spine development in hippocampal neurons". The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 28 (41): 10339–48. doi:10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008. PMID 18842893. http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18842893.
↑ Tissue expression of RELN - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org. Geraadpleegd op 22 december 2023.
↑ RELN, genetests.org
↑ Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J (augustus 2006). Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. Embo J. 25 (15): 3675–83. PMID 16858396. PMC 1538547. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601240.
↑ DeSilva, U., D'Arcangelo, G., Braden, V. V., Chen, J., Miao, G. G. (1997-02). The human reelin gene: isolation, sequencing, and mapping on chromosome 7. Genome Research 7 (2): 157–164. ISSN:1088-9051. PMID: 9049633. DOI:10.1101/gr.7.2.157.
↑ ^a ^b ^c (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.
↑ Falconer, D. S. (1951-01). Two new mutants, ‘trembler’ and ‘reeler’, with neurological actions in the house mouse (Mus musculus L.). Journal of Genetics 50 (2): 192–205. ISSN:0022-1333. DOI:10.1007/bf02996215.
↑ http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763406000388
↑ (en) Caviness VS (december 1976). "Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse". J. Comp. Neurol. 170 (4): 435–47. doi:10.1002/cne.901700404. PMID 1002868.
↑ (en) D'Arcangelo, Gabriella (5 januari 2014). Reelin in the Years: Controlling Neuronal Migration and Maturation in the Mammalian Brain. Advances in Neuroscience 2014: e597395. ISSN:2356-6787. DOI:10.1155/2014/597395.
↑ Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J (juni 2007). Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (24): 9988–93. PMID 17548821. PMC 1891246. DOI: 10.1073/pnas.0700438104.
↑ (en) http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005167
↑ (en) Pollard KS, Salama SR, Lambert N, et al. (september 2006). "An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans". Nature 443 (7108): 167–72. doi:10.1038/nature05113. PMID 16915236.
↑ Lacor, Pascale N., Grayson, Dennis R., Auta, James, Sugaya, Ikuko, Costa, Erminio (28 maart 2000). Reelin secretion from glutamatergic neurons in culture is independent from neurotransmitter regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (7): 3556–3561. ISSN:0027-8424. PMID: 10725375
↑ (en) Meyer G, Goffinet AM (juli 1998). "Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex". J. Comp. Neurol. 397 (1): 29–40. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19980720)397:1<29::AID-CNE3>3.3.CO;2-7. PMID 9671277.
↑ (en) Costagli A, Kapsimali M, Wilson SW, Mione M (augustus 2002). "Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system". J. Comp. Neurol. 450 (1): 73–93. doi:10.1002/cne.10292. PMID 12124768.
↑ (en) Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML, et al. (januari 2001). "Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium". J. Chem. Neuroanat. 21 (1): 41–51. doi:10.1016/S0891-0618(00)00104-6. PMID 11173219.
↑ (en) Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, et al. (maart 1998). "Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (6): 3221–6. doi:10.1073/pnas.95.6.3221. PMID 9501244.
↑ Alexander, Anna, Herz, Joachim, Calvier, Laurent (2023-06). Reelin through the years: From brain development to inflammation. Cell Reports 42 (6): 112669. ISSN:2211-1247. DOI:10.1016/j.celrep.2023.112669.
↑ Maurin, Jean-Christophe, Couble, Marie-Lise, Didier-Bazes, Marianne, Brisson, Christine, Magloire, Henry (1 augustus 2004). Expression and localization of reelin in human odontoblasts. Matrix Biology 23 (5): 277–285. ISSN:0945-053X. DOI:10.1016/j.matbio.2004.06.005.
↑ (en) Weaver, Ian C. G., Meaney, Michael J., Szyf, Moshe (28 februari 2006). Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (9): 3480–3485. ISSN:0027-8424. PMID: 16484373. PMC: PMC1413873. DOI:10.1073/pnas.0507526103.
↑ (en) Smit-Rigter, Laura A., Champagne, Danielle L., Hooft, Johannes A. van (9 april 2009). Lifelong Impact of Variations in Maternal Care on Dendritic Structure and Function of Cortical Layer 2/3 Pyramidal Neurons in Rat Offspring. PLOS ONE 4 (4): e5167. ISSN:1932-6203. PMID: 19357777. PMC: PMC2663818. DOI:10.1371/journal.pone.0005167.
↑ (en) Miller CA, Sweatt JD (maart 2007). "Covalent modification of DNA regulates memory formation". Neuron 53 (6): 857–69. doi:10.1016/j.neuron.2007.02.022. PMID 17359920.
↑ ^ (en) Lennington JB, Yang Z, Conover JC (november 2003). "Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis". Reprod. Biol. Endocrinol. 1: 99. doi:10.1186/1477-7827-1-99. PMID 14614786. PMC: 293430. http://www.rbej.com/content/1//99.
↑ Fatemi, S H (7 december 2004). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1359-4184. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.
↑ Howell, B. W., Gertler, F. B., Cooper, J. A. (2 januari 1997). Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development. The EMBO journal 16 (1): 121–132. ISSN:0261-4189. PMID: 9009273. PMC: 1169619. DOI:10.1093/emboj/16.1.121.
↑ (en) Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, et al. (augustus 2000). "Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (17): 9729–34. doi:10.1073/pnas.160272497. PMID 10920200.
↑ Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K (augustus 2002). "Secreted Reelin molecules form homodimers". Neurosci. Res. 43 (4): 381–8. doi:10.1016/S0168-0102(02)00068-8. PMID 12135781.
↑ (en) Jossin Y, Ignatova N, Hiesberger T, Herz J, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (januari 2004). "The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development". J. Neurosci. 24 (2): 514–21. doi:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004. PMID 14724251
↑ (en) R&D systems, Biotechne, Reelin: Products. Geraadpleegd op 21 november 2023.
↑ name="pmid17442808">Jossin Y, Gui L, Goffinet AM (april 2007). Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons. J. Neurosci. 27 (16): 4243–52. PMID 17442808. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007.
↑ Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. III. Neuronale migratiestoornissen van de grote hersenen | NTvG. www.ntvg.nl (11 maart 2001). Geraadpleegd op 30 november 2023.
↑ (en) http://www3.interscience.wiley.com/journal/109688628/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0
↑ (en) Morante-Oria, Javier, Carleton, Alan, Ortino, Barbara, Kremer, Eric J., Fairén, Alfonso (14 oktober 2003). Subpallial origin of a population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences 100 (21): 12468–12473. ISSN:0027-8424. PMID: 14523241. PMC: PMC218781. DOI:10.1073/pnas.1633692100.
↑ Hack I, Bancila M, Loulier K, Carroll P, Cremer H (oktober 2002). "Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis". Nat. Neurosci. 5 (10): 939–45. doi:10.1038/nn923. PMID 12244323.
↑ ^a ^b D'Arcangelo G (augustus 2005). "Apoer2: a reelin receptor to remember". Neuron 47 (4): 471–3. doi:10.1016/j.neuron.2005.08.001. PMID 16102527.
↑ Frotscher M, Haas CA, Förster E (juni 2003). "Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold". Cereb. Cortex 13 (6): 634–40. doi:10.1093/cercor/13.6.634. PMID 12764039.
↑ (en) Andrade N, Komnenovic V, Blake SM, et al. (mei 2007). "ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8508–13. doi:10.1073/pnas.0611391104. PMID 17494763. PMC: 1895980. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17494763.
↑ (en) Blake SM, Strasser V, Andrade N, et al. (oktober 2008). "Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration". The EMBO journal 27: 3069. doi:10.1038/emboj.2008.223. PMID 18946489
↑ (en) Hartfuss E, Förster E, Bock HH, et al. (oktober 2003). "Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation". Development 130 (19): 4597–609. doi:10.1242/dev.00654. PMID 12925587.
↑ (en) A role for Cajal-Retzius cells and reelin in the development of hippocampal connections. Del Río JA, Heimrich B, Borrell V, Förster E, Drakew A, Alcántara S, Nakajima K, Miyata T, Ogawa M, Mikoshiba K, Derer P, Frotscher M, Soriano E. Nature. 1997 Jan 2;385(6611):70-4. PMID 8985248
↑ (en) Bar I, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (december 2000). "The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway". Trends Neurosci. 23 (12): 633–8. doi:10.1016/S0166-2236(00)01675-1. PMID 11137154.
↑ Franchini, Lucía Florencia (2021). Genetic Mechanisms Underlying Cortical Evolution in Mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2021.591017/full#b213.
↑ (en) Molnár Z, Métin C, Stoykova A, et al. (februari 2006). "Comparative aspects of cerebral cortical development". Eur. J. Neurosci. 23 (4): 921–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x. PMID 16519657
↑ (en) Nomura, Tadashi, Takahashi, Masanori, Hara, Yoshinobu, Osumi, Noriko (16 januari 2008). Patterns of Neurogenesis and Amplitude of Reelin Expression Are Essential for Making a Mammalian-Type Cortex. PLOS ONE 3 (1): e1454. ISSN:1932-6203. PMID: 18197264. PMC: PMC2175532. DOI:10.1371/journal.pone.0001454.
↑ (en) Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R (2007). "Localizing Recent Adaptive Evolution in the Human Genome". PLoS Genetics 3 (6): e90. doi:10.1371/journal.pgen.0030090. PMID 17542651.
↑ (en) Wade N (2007-06-26). "Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally". Science. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/06/26/science/26human.html?pagewanted=1. Retrieved 2008-08-23.
↑ (en) Hong, Susan E., Shugart, Yin Yao, Huang, David T., Shahwan, Saad Al, Grant, P. Ellen (2000-09). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nature Genetics 26 (1): 93–96. ISSN:1546-1718. DOI:10.1038/79246.
↑ (en) Chang, Bernard S., Duzcan, Fusun, Kim, Seonhee, Cinbis, Mine, Aggarwal, Abha (5 januari 2007). The role of RELN in lissencephaly and neuropsychiatric disease. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 144B (1): 58–63. ISSN:1552-4841. DOI:10.1002/ajmg.b.30392.
↑ Fujihara, Kazuyuki (2023). Beyond the γ-aminobutyric acid hypothesis of schizophrenia. Frontiers in Cellular Neuroscience 17. ISSN:1662-5102. DOI:10.3389/fncel.2023.1161608/full.
↑ de Jonge, Jeroen C., Vinkers, Christiaan H., Hulshoff Pol, Hilleke E., Marsman, Anouk (2017). GABAergic Mechanisms in Schizophrenia: Linking Postmortem and In Vivo Studies. Frontiers in Psychiatry 8. ISSN:1664-0640. DOI:10.3389/fpsyt.2017.00118/full.
↑ (en) Hornig, Tobias, Sturm, Lukas, Fiebich, Bernd, Elst, Ludger Tebartz van (25 augustus 2015). Increased Blood-Reelin-Levels in First Episode Schizophrenia. PLOS ONE 10 (8): e0134671. ISSN:1932-6203. PMID: 26305216. PMC: PMC4549220. DOI:10.1371/journal.pone.0134671.
↑ Sturm, Lukas, Elst, Ludger Tebartz van, Fiebich, Bernd, Wolkewitz, Martin, Hornig, Tobias (30 december 2019). Intra-day variations of blood reelin levels in healthy individuals. Archives of Medical Science 16 (1): 118–123. ISSN:1734-1922. DOI:10.5114/aoms.2020.91288.
↑ (en) Guidotti, Alessandro, Ruzicka, William, Grayson, Dennis R., Veldic, Marin, Pinna, Graziano (8 januari 2007). S-adenosyl methionine and DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression in psychosis. NeuroReport 18 (1): 57. ISSN:0959-4965. DOI:10.1097/WNR.0b013e32800fefd7.
↑ (en) Grayson DR, Jia X, Chen Y, et al. (juni 2005). "Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (26): 9341–6. doi:10.1073/pnas.0503736102. PMID 15961543.
↑ (en) Pollin W, Cardon PV, Kety SS (januari 1961). "Effects of amino acid feedings in schizophrenic patients treated with iproniazid". Science (journal) 133: 104–5. doi:10.1126/science.133.3446.104. PMID 13736870.
↑ (en) Brune GG, Himwich HE (mei 1962). "Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenic patients". J. Nerv. Ment. Dis. 134: 447–50. doi:10.1097/00005053-196205000-00007. PMID 13873983.
↑ (en) Park L, Baldessarini RJ, Kety SS (april 1965). "Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors". Arch. Gen. Psychiatry 12: 346–51. PMID 14258360.
↑ (en) Antun FT, Burnett GB, Cooper AJ, Daly RJ, Smythies JR, Zealley AK (juni 1971). "The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia". J Psychiatr Res 8 (2): 63–71. doi:10.1016/0022-3956(71)90009-4. PMID 4932991.
↑ (en) Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, et al. (maart 2005). "Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice". Biol. Psychiatry 57 (5): 500–9. doi:10.1016/j.biopsych.2004.11.046. PMID 15737665.
↑ Chen Y, Sharma RP, Costa RH, Costa E, Grayson DR (juli 2002). "On the epigenetic regulation of the human reelin promoter". Nucleic Acids Res. 30 (13): 2930–9. doi:10.1093/nar/gkf401. PMID 12087179.
↑ Mitchell CP, Chen Y, Kundakovic M, Costa E, Grayson DR (april 2005). "Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro". J. Neurochem. 93 (2): 483–92. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03040.x. PMID 15816871.
↑ Tremolizzo, L., Carboni, G., Ruzicka, W. B., Mitchell, C. P., Sugaya, I. (24 december 2002). An epigenetic mouse model for molecular and behavioral neuropathologies related to schizophrenia vulnerability. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (26): 17095–17100. ISSN:0027-8424. PMID: 12481028. DOI:10.1073/pnas.262658999.
↑ (en) http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/grayson/default.asp
↑ ^a ^b Wedenoja J, Loukola A, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Ekelund J, Silander K, Varilo T, Heikkilä K, Suvisaari J, Partonen T, Lönnqvist J, Peltonen L (2007). "Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families". Mol Psychiatry 13: 673. doi:10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.
↑ (en) Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T, O'Donovan M, O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D, Weinberger DR, Sun C, Flint J, Darvasi A (2008). "Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women". PLoS Genet. 4 (2): e28.
↑ (en) Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E, Gattaz WF, Dias-Neto E (december 2008). "Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment mei be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence". Psychiatry Res 165: 1. doi:10.1016/j.psychres.2007.08.011. PMID 19054571. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165-1781(07)00298-3.
↑ Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Suda S, Matsuzaki H, Takei N, Hashimoto K, Mori N (2007). "Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients". Schizophrenia Research 98: 148. doi:10.1016/j.schres.2007.09.029. PMID 17936586.
↑ Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW (mei 2003). "Disruption of the neuronal PAS3 gene in a family affected with schizophrenia". J. Med. Genet. 40 (5): 325–32. doi:10.1136/jmg.40.5.325. PMID 12746393.
↑ (en) Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, et al. (september 2004). "Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (37): 13648–53. doi:10.1073/pnas.0405310101. PMID 15347806.
↑ Chen Z, Schwahn BC, Wu Q, He X, Rozen R (augustus 2005). "Postnatal cerebellar defects in mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase". Int. J. Dev. Neurosci. 23 (5): 465–74. doi:10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007. PMID 15979267.
↑ (en) Guidotti, Alessandro, Auta, James, Davis, John M., Gerevini, Valeria DiGiorgi, Dwivedi, Yogesh (1 november 2000). Decrease in Reelin and Glutamic Acid Decarboxylase67 (GAD67) Expression in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Postmortem Brain Study. Archives of General Psychiatry 57 (11): 1061. ISSN:0003-990X. DOI:10.1001/archpsyc.57.11.1061.
↑ Veldic, Marin, Kadriu, Bashkim, Maloku, Ekrem, Agis-Balboa, Roberto C., Guidotti, Alessandro (1 maart 2007). Epigenetic mechanisms expressed in basal ganglia GABAergic neurons differentiate schizophrenia from bipolar disorder. Schizophrenia Research 91 (1): 51–61. ISSN:0920-9964. DOI:10.1016/j.schres.2006.11.029.
↑ (en) http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T0G-4WCSRDP-C&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=8040712de0be3def8096317e82092441
↑ (en) Pardo CA, Eberhart CG (oktober 2007). "The neurobiology of autism". Brain Pathol. 17 (4): 434–47. doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00102.x. PMID 17919129.
↑ (en) Haas CA, Dudeck O, Kirsch M, et al. (juli 2002). "Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy". J. Neurosci. 22 (14): 5797–802. doi:20026621 (inactive 2008-07-08). PMID 12122039.
↑ Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, et al. (april 2006). "Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus". J. Neurosci. 26 (17): 4701–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.5516-05.2006. PMID 16641251.
↑ (en) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287316
↑ (en) Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM (februari 2007). "Reelin regulates neuronal progenitor migration in intact and epileptic hippocampus". J. Neurosci. 27 (8): 1803–11. doi:10.1523/JNEUROSCI.3111-06.2007. PMID 17314278.
↑ (en) Müller MC, Osswald M, Tinnes S, Häussler U, Jacobi A, Förster E, Frotscher M, Haas CA (januari 2009). "Exogenous reelin prevents granule cell dispersion in experimental epilepsy". Exp. Neurol. 216: 390. doi:10.1016/j.expneurol.2008.12.029. PMID 19185570. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-4886(08)00482-2.
↑ (en) Botella-López A, Burgaya F, Gavín R, et al. (april 2006). "Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer's disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (14): 5573–8. doi:10.1073/pnas.0601279103. PMID 16567613.
↑ (en) Wirths O, Multhaup G, Czech C, et al. (december 2001). "Reelin in plaques of beta-amyloid precursor protein and presenilin-1 double-transgenic mice". Neurosci. Lett. 316 (3): 145–8. doi:10.1016/S0304-3940(01)02399-0. PMID 11744223.
↑ Baloyannis SJ (juli 2005). "Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study". Int. J. Neurosci. 115 (7): 965–80. doi:10.1080/00207450590901396. PMID 16051543.
↑ (en) Baloyannis SJ, Costa V, Mauroudis I, Psaroulis D, Manolides SL, Manolides LS (april 2007). "Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy". Acta Otolaryngol. 127 (4): 351–4. doi:10.1080/00016480601126986. PMID 17453452.
↑ (en) Seripa D, Matera MG, Franceschi M, et al. (juli 2008). "The RELN locus in Alzheimer's disease". J. Alzheimers Dis. 14 (3): 335–44. PMID 18599960. http://iospress.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1387-2877&volume=14&issue=3&spage=335.
↑ (en) Hoe HS, Lee KJ, Carney RS, Lee J, Markova A, Lee JY, Howell BW, Hyman BT, Pak DT, Bu G, Rebeck GW (juni 2009). "Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth". J. Neurosci. 29 (23): 7459–73. doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. PMID 19515914. http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19515914.
↑ (en) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805234
↑ New findings about brain proteins suggest possible way to fight Alzheimer's
↑ (en) Sato N, Fukushima N, Chang R, Matsubayashi H, Goggins M. (2006) Differential and epigenetic gene expression profiling identifies frequent disruption of the RELN pathway in pancreatic cancers. Gastroenterology. 130(2):548-65. PMID 16472607
↑ (en) Perrone G, Vincenzi B, Zagami M, Santini D, Panteri R, Flammia G, Verzi A, Lepanto D, Morini S, Russo A, Bazan V, Tomasino RM, Morello V, Tonini G, Rabitti C. (2007) Reelin expression in human prostate cancer: a marker of tumor aggressiveness based on correlation with grade. Modern Pathology. doi:10.1038/modpathol.3800743. PMID 17277764
↑ (en) http://www.molvis.org/molvis/v13/a90/
↑ (en) Schrauwen I, Ealy M, Huentelman MJ, Thys M, Homer N, Vanderstraeten K, Fransen E, Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M, Cremers CW, Dhooge I, Van de Heyning P, Vincent R, Offeciers E, Smith RJ, Van Camp G (februari 2009). "A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis". Am. J. Hum. Genet. 84: 328. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.023. PMID 19230858.
↑ (en) Delahaye NF, Coltel N, Puthier D, Barbier M, Benech P, Joly F, Iraqi FA, Grau GE, Nguyen C, Rihet P (2007). "Gene expression analysis reveals early changes in several molecular pathways in cerebral malaria-susceptible mice versus cerebral malaria-resistant mice". BMC Genomics 8: 452. doi:10.1186/1471-2164-8-452. PMID 18062806. PMC 2246131. http://www.biomedcentral.com/1471-2164/8/452.
↑ (en) Fatemi, S. Hossein (2008), Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Springer, New York, NY. ISBN 978-0-387-76760-4.
↑ (en) Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD (april 2009). "Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats". Schizophr. Res.. doi:10.1016/j.schres.2009.03.002. PMID 19359144. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920-9964(09)00086-3.

Categorie:Proteïne
Categorie:Fysiologie
Categorie:Signaaloverdracht in cellen
Categorie:Hersenen

[1] (en) Fatemi, S. H. (2005-03). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1476-5578. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.

[:4-2] Causeret, Frédéric, Moreau, Matthieu X., Pierani, Alessandra, Blanquie, Oriane (28 mei 2021). The multiple facets of Cajal-Retzius neurons. Development 148 (11). ISSN:0950-1991. DOI:10.1242/dev.199409.

[:2-3] (en) Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. (januari 2002). "Reelin is a serine protease of the extracellular matrix". J. Biol. Chem. 277 (1): 303–9. doi:10.1074/jbc.M106996200. PMID 11689558.

[4] (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.

[Niu_S_2004-5] Niu, Sanyong, Renfro, Amy, Quattrocchi, Carlo C., Sheldon, Michael, D'Arcangelo, Gabriella (2004-01). Reelin Promotes Hippocampal Dendrite Development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 Pathway. Neuron 41 (1): 71–84. ISSN:0896-6273. DOI:10.1016/s0896-6273(03)00819-5.

[:3-6] (en) Niu S, Yabut O, D'Arcangelo G (oktober 2008). "The Reelin signaling pathway promotes dendritic spine development in hippocampal neurons". The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 28 (41): 10339–48. doi:10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008. PMID 18842893. http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18842893.

[7] Tissue expression of RELN - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org. Geraadpleegd op 22 december 2023.

[8] RELN, genetests.org

[reelinstructure2006japan-9] Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J (augustus 2006). Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. Embo J. 25 (15): 3675–83. PMID 16858396. PMC 1538547. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601240.

[10] DeSilva, U., D'Arcangelo, G., Braden, V. V., Chen, J., Miao, G. G. (1997-02). The human reelin gene: isolation, sequencing, and mapping on chromosome 7. Genome Research 7 (2): 157–164. ISSN:1088-9051. PMID: 9049633. DOI:10.1101/gr.7.2.157.

[:0-11] (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.

[12] Falconer, D. S. (1951-01). Two new mutants, ‘trembler’ and ‘reeler’, with neurological actions in the house mouse (Mus musculus L.). Journal of Genetics 50 (2): 192–205. ISSN:0022-1333. DOI:10.1007/bf02996215.

[13] ttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763406000388

[14] (en) Caviness VS (december 1976). "Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse". J. Comp. Neurol. 170 (4): 435–47. doi:10.1002/cne.901700404. PMID 1002868.

[15] (en) D'Arcangelo, Gabriella (5 januari 2014). Reelin in the Years: Controlling Neuronal Migration and Maturation in the Mammalian Brain. Advances in Neuroscience 2014: e597395. ISSN:2356-6787. DOI:10.1155/2014/597395.

[pmid17548821-16] Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J (juni 2007). Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (24): 9988–93. PMID 17548821. PMC 1891246. DOI: 10.1073/pnas.0700438104.

[17] (en) http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005167

[18] (en) Pollard KS, Salama SR, Lambert N, et al. (september 2006). "An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans". Nature 443 (7108): 167–72. doi:10.1038/nature05113. PMID 16915236.

[19] Lacor, Pascale N., Grayson, Dennis R., Auta, James, Sugaya, Ikuko, Costa, Erminio (28 maart 2000). Reelin secretion from glutamatergic neurons in culture is independent from neurotransmitter regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (7): 3556–3561. ISSN:0027-8424. PMID: 10725375

[MEYER1998-20] (en) Meyer G, Goffinet AM (juli 1998). "Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex". J. Comp. Neurol. 397 (1): 29–40. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19980720)397:1<29::AID-CNE3>3.3.CO;2-7. PMID 9671277.

[21] (en) Costagli A, Kapsimali M, Wilson SW, Mione M (augustus 2002). "Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system". J. Comp. Neurol. 450 (1): 73–93. doi:10.1002/cne.10292. PMID 12124768.

[22] (en) Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML, et al. (januari 2001). "Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium". J. Chem. Neuroanat. 21 (1): 41–51. doi:10.1016/S0891-0618(00)00104-6. PMID 11173219.

[23] (en) Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, et al. (maart 1998). "Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (6): 3221–6. doi:10.1073/pnas.95.6.3221. PMID 9501244.

[24] Alexander, Anna, Herz, Joachim, Calvier, Laurent (2023-06). Reelin through the years: From brain development to inflammation. Cell Reports 42 (6): 112669. ISSN:2211-1247. DOI:10.1016/j.celrep.2023.112669.

[25] Maurin, Jean-Christophe, Couble, Marie-Lise, Didier-Bazes, Marianne, Brisson, Christine, Magloire, Henry (1 augustus 2004). Expression and localization of reelin in human odontoblasts. Matrix Biology 23 (5): 277–285. ISSN:0945-053X. DOI:10.1016/j.matbio.2004.06.005.

[26] (en) Weaver, Ian C. G., Meaney, Michael J., Szyf, Moshe (28 februari 2006). Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (9): 3480–3485. ISSN:0027-8424. PMID: 16484373. PMC: PMC1413873. DOI:10.1073/pnas.0507526103.

[27] (en) Smit-Rigter, Laura A., Champagne, Danielle L., Hooft, Johannes A. van (9 april 2009). Lifelong Impact of Variations in Maternal Care on Dendritic Structure and Function of Cortical Layer 2/3 Pyramidal Neurons in Rat Offspring. PLOS ONE 4 (4): e5167. ISSN:1932-6203. PMID: 19357777. PMC: PMC2663818. DOI:10.1371/journal.pone.0005167.

[28] (en) Miller CA, Sweatt JD (maart 2007). "Covalent modification of DNA regulates memory formation". Neuron 53 (6): 857–69. doi:10.1016/j.neuron.2007.02.022. PMID 17359920.

[29] (en) Lennington JB, Yang Z, Conover JC (november 2003). "Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis". Reprod. Biol. Endocrinol. 1: 99. doi:10.1186/1477-7827-1-99. PMID 14614786. PMC: 293430. http://www.rbej.com/content/1//99.

[:1-30] Fatemi, S H (7 december 2004). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1359-4184. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.

[31] Howell, B. W., Gertler, F. B., Cooper, J. A. (2 januari 1997). Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development. The EMBO journal 16 (1): 121–132. ISSN:0261-4189. PMID: 9009273. PMC: 1169619. DOI:10.1093/emboj/16.1.121.

[32] (en) Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, et al. (augustus 2000). "Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (17): 9729–34. doi:10.1073/pnas.160272497. PMID 10920200.

[33] Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K (augustus 2002). "Secreted Reelin molecules form homodimers". Neurosci. Res. 43 (4): 381–8. doi:10.1016/S0168-0102(02)00068-8. PMID 12135781.

[34] (en) Jossin Y, Ignatova N, Hiesberger T, Herz J, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (januari 2004). "The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development". J. Neurosci. 24 (2): 514–21. doi:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004. PMID 14724251

[35] (en) R&D systems, Biotechne, Reelin: Products. Geraadpleegd op 21 november 2023.

[36] ="pmid17442808">Jossin Y, Gui L, Goffinet AM (april 2007). Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons. J. Neurosci. 27 (16): 4243–52. PMID 17442808. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007.

[37] Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. III. Neuronale migratiestoornissen van de grote hersenen | NTvG. www.ntvg.nl (11 maart 2001). Geraadpleegd op 30 november 2023.

[38] (en) http://www3.interscience.wiley.com/journal/109688628/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0

[39] (en) Morante-Oria, Javier, Carleton, Alan, Ortino, Barbara, Kremer, Eric J., Fairén, Alfonso (14 oktober 2003). Subpallial origin of a population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences 100 (21): 12468–12473. ISSN:0027-8424. PMID: 14523241. PMC: PMC218781. DOI:10.1073/pnas.1633692100.

[Hack_I_2002-40] Hack I, Bancila M, Loulier K, Carroll P, Cremer H (oktober 2002). "Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis". Nat. Neurosci. 5 (10): 939–45. doi:10.1038/nn923. PMID 12244323.

[D'Arcangelo_G_2005-41] D'Arcangelo G (augustus 2005). "Apoer2: a reelin receptor to remember". Neuron 47 (4): 471–3. doi:10.1016/j.neuron.2005.08.001. PMID 16102527.

[42] Frotscher M, Haas CA, Förster E (juni 2003). "Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold". Cereb. Cortex 13 (6): 634–40. doi:10.1093/cercor/13.6.634. PMID 12764039.

[43] (en) Andrade N, Komnenovic V, Blake SM, et al. (mei 2007). "ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8508–13. doi:10.1073/pnas.0611391104. PMID 17494763. PMC: 1895980. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17494763.

[44] (en) Blake SM, Strasser V, Andrade N, et al. (oktober 2008). "Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration". The EMBO journal 27: 3069. doi:10.1038/emboj.2008.223. PMID 18946489

[Hartfuss_E_2003-45] (en) Hartfuss E, Förster E, Bock HH, et al. (oktober 2003). "Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation". Development 130 (19): 4597–609. doi:10.1242/dev.00654. PMID 12925587.

[46] (en) A role for Cajal-Retzius cells and reelin in the development of hippocampal connections. Del Río JA, Heimrich B, Borrell V, Förster E, Drakew A, Alcántara S, Nakajima K, Miyata T, Ogawa M, Mikoshiba K, Derer P, Frotscher M, Soriano E. Nature. 1997 Jan 2;385(6611):70-4. PMID 8985248

[47] (en) Bar I, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (december 2000). "The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway". Trends Neurosci. 23 (12): 633–8. doi:10.1016/S0166-2236(00)01675-1. PMID 11137154.

[48] Franchini, Lucía Florencia (2021). Genetic Mechanisms Underlying Cortical Evolution in Mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2021.591017/full#b213.

[49] (en) Molnár Z, Métin C, Stoykova A, et al. (februari 2006). "Comparative aspects of cerebral cortical development". Eur. J. Neurosci. 23 (4): 921–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x. PMID 16519657

[50] (en) Nomura, Tadashi, Takahashi, Masanori, Hara, Yoshinobu, Osumi, Noriko (16 januari 2008). Patterns of Neurogenesis and Amplitude of Reelin Expression Are Essential for Making a Mammalian-Type Cortex. PLOS ONE 3 (1): e1454. ISSN:1932-6203. PMID: 18197264. PMC: PMC2175532. DOI:10.1371/journal.pone.0001454.

[51] (en) Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R (2007). "Localizing Recent Adaptive Evolution in the Human Genome". PLoS Genetics 3 (6): e90. doi:10.1371/journal.pgen.0030090. PMID 17542651.

[52] (en) Wade N (2007-06-26). "Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally". Science. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/06/26/science/26human.html?pagewanted=1. Retrieved 2008-08-23.

[53] (en) Hong, Susan E., Shugart, Yin Yao, Huang, David T., Shahwan, Saad Al, Grant, P. Ellen (2000-09). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nature Genetics 26 (1): 93–96. ISSN:1546-1718. DOI:10.1038/79246.

[54] (en) Chang, Bernard S., Duzcan, Fusun, Kim, Seonhee, Cinbis, Mine, Aggarwal, Abha (5 januari 2007). The role of RELN in lissencephaly and neuropsychiatric disease. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 144B (1): 58–63. ISSN:1552-4841. DOI:10.1002/ajmg.b.30392.

[55] Fujihara, Kazuyuki (2023). Beyond the γ-aminobutyric acid hypothesis of schizophrenia. Frontiers in Cellular Neuroscience 17. ISSN:1662-5102. DOI:10.3389/fncel.2023.1161608/full.

[56] Jonge, Jeroen C., Vinkers, Christiaan H., Hulshoff Pol, Hilleke E., Marsman, Anouk (2017). GABAergic Mechanisms in Schizophrenia: Linking Postmortem and In Vivo Studies. Frontiers in Psychiatry 8. ISSN:1664-0640. DOI:10.3389/fpsyt.2017.00118/full.

[57] (en) Hornig, Tobias, Sturm, Lukas, Fiebich, Bernd, Elst, Ludger Tebartz van (25 augustus 2015). Increased Blood-Reelin-Levels in First Episode Schizophrenia. PLOS ONE 10 (8): e0134671. ISSN:1932-6203. PMID: 26305216. PMC: PMC4549220. DOI:10.1371/journal.pone.0134671.

[58] Sturm, Lukas, Elst, Ludger Tebartz van, Fiebich, Bernd, Wolkewitz, Martin, Hornig, Tobias (30 december 2019). Intra-day variations of blood reelin levels in healthy individuals. Archives of Medical Science 16 (1): 118–123. ISSN:1734-1922. DOI:10.5114/aoms.2020.91288.

[59] (en) Guidotti, Alessandro, Ruzicka, William, Grayson, Dennis R., Veldic, Marin, Pinna, Graziano (8 januari 2007). S-adenosyl methionine and DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression in psychosis. NeuroReport 18 (1): 57. ISSN:0959-4965. DOI:10.1097/WNR.0b013e32800fefd7.

[60] (en) Grayson DR, Jia X, Chen Y, et al. (juni 2005). "Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (26): 9341–6. doi:10.1073/pnas.0503736102. PMID 15961543.

[61] (en) Pollin W, Cardon PV, Kety SS (januari 1961). "Effects of amino acid feedings in schizophrenic patients treated with iproniazid". Science (journal) 133: 104–5. doi:10.1126/science.133.3446.104. PMID 13736870.

[62] (en) Brune GG, Himwich HE (mei 1962). "Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenic patients". J. Nerv. Ment. Dis. 134: 447–50. doi:10.1097/00005053-196205000-00007. PMID 13873983.

[63] (en) Park L, Baldessarini RJ, Kety SS (april 1965). "Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors". Arch. Gen. Psychiatry 12: 346–51. PMID 14258360.

[64] (en) Antun FT, Burnett GB, Cooper AJ, Daly RJ, Smythies JR, Zealley AK (juni 1971). "The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia". J Psychiatr Res 8 (2): 63–71. doi:10.1016/0022-3956(71)90009-4. PMID 4932991.

[65] (en) Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, et al. (maart 2005). "Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice". Biol. Psychiatry 57 (5): 500–9. doi:10.1016/j.biopsych.2004.11.046. PMID 15737665.

[66] Chen Y, Sharma RP, Costa RH, Costa E, Grayson DR (juli 2002). "On the epigenetic regulation of the human reelin promoter". Nucleic Acids Res. 30 (13): 2930–9. doi:10.1093/nar/gkf401. PMID 12087179.

[67] Mitchell CP, Chen Y, Kundakovic M, Costa E, Grayson DR (april 2005). "Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro". J. Neurochem. 93 (2): 483–92. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03040.x. PMID 15816871.

[68] Tremolizzo, L., Carboni, G., Ruzicka, W. B., Mitchell, C. P., Sugaya, I. (24 december 2002). An epigenetic mouse model for molecular and behavioral neuropathologies related to schizophrenia vulnerability. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (26): 17095–17100. ISSN:0027-8424. PMID: 12481028. DOI:10.1073/pnas.262658999.

[69] (en) http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/grayson/default.asp

[Wedenoja_J_2007-70] Wedenoja J, Loukola A, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Ekelund J, Silander K, Varilo T, Heikkilä K, Suvisaari J, Partonen T, Lönnqvist J, Peltonen L (2007). "Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families". Mol Psychiatry 13: 673. doi:10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.

[71] (en) Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T, O'Donovan M, O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D, Weinberger DR, Sun C, Flint J, Darvasi A (2008). "Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women". PLoS Genet. 4 (2): e28.

[72] (en) Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E, Gattaz WF, Dias-Neto E (december 2008). "Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment mei be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence". Psychiatry Res 165: 1. doi:10.1016/j.psychres.2007.08.011. PMID 19054571. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165-1781(07)00298-3.

[Suzuki_K_2007-73] Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Suda S, Matsuzaki H, Takei N, Hashimoto K, Mori N (2007). "Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients". Schizophrenia Research 98: 148. doi:10.1016/j.schres.2007.09.029. PMID 17936586.

[74] Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW (mei 2003). "Disruption of the neuronal PAS3 gene in a family affected with schizophrenia". J. Med. Genet. 40 (5): 325–32. doi:10.1136/jmg.40.5.325. PMID 12746393.

[75] (en) Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, et al. (september 2004). "Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (37): 13648–53. doi:10.1073/pnas.0405310101. PMID 15347806.

[76] Chen Z, Schwahn BC, Wu Q, He X, Rozen R (augustus 2005). "Postnatal cerebellar defects in mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase". Int. J. Dev. Neurosci. 23 (5): 465–74. doi:10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007. PMID 15979267.

[77] (en) Guidotti, Alessandro, Auta, James, Davis, John M., Gerevini, Valeria DiGiorgi, Dwivedi, Yogesh (1 november 2000). Decrease in Reelin and Glutamic Acid Decarboxylase67 (GAD67) Expression in Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Postmortem Brain Study. Archives of General Psychiatry 57 (11): 1061. ISSN:0003-990X. DOI:10.1001/archpsyc.57.11.1061.

[78] Veldic, Marin, Kadriu, Bashkim, Maloku, Ekrem, Agis-Balboa, Roberto C., Guidotti, Alessandro (1 maart 2007). Epigenetic mechanisms expressed in basal ganglia GABAergic neurons differentiate schizophrenia from bipolar disorder. Schizophrenia Research 91 (1): 51–61. ISSN:0920-9964. DOI:10.1016/j.schres.2006.11.029.

[sciencedirect.com-79] (en) http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T0G-4WCSRDP-C&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=8040712de0be3def8096317e82092441

[80] (en) Pardo CA, Eberhart CG (oktober 2007). "The neurobiology of autism". Brain Pathol. 17 (4): 434–47. doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00102.x. PMID 17919129.

[81] (en) Haas CA, Dudeck O, Kirsch M, et al. (juli 2002). "Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy". J. Neurosci. 22 (14): 5797–802. doi:20026621 (inactive 2008-07-08). PMID 12122039.

[82] Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, et al. (april 2006). "Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus". J. Neurosci. 26 (17): 4701–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.5516-05.2006. PMID 16641251.

[83] (en) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287316

[84] (en) Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM (februari 2007). "Reelin regulates neuronal progenitor migration in intact and epileptic hippocampus". J. Neurosci. 27 (8): 1803–11. doi:10.1523/JNEUROSCI.3111-06.2007. PMID 17314278.

[85] (en) Müller MC, Osswald M, Tinnes S, Häussler U, Jacobi A, Förster E, Frotscher M, Haas CA (januari 2009). "Exogenous reelin prevents granule cell dispersion in experimental epilepsy". Exp. Neurol. 216: 390. doi:10.1016/j.expneurol.2008.12.029. PMID 19185570. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-4886(08)00482-2.

[86] (en) Botella-López A, Burgaya F, Gavín R, et al. (april 2006). "Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer's disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (14): 5573–8. doi:10.1073/pnas.0601279103. PMID 16567613.

[87] (en) Wirths O, Multhaup G, Czech C, et al. (december 2001). "Reelin in plaques of beta-amyloid precursor protein and presenilin-1 double-transgenic mice". Neurosci. Lett. 316 (3): 145–8. doi:10.1016/S0304-3940(01)02399-0. PMID 11744223.

[88] Baloyannis SJ (juli 2005). "Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study". Int. J. Neurosci. 115 (7): 965–80. doi:10.1080/00207450590901396. PMID 16051543.

[89] (en) Baloyannis SJ, Costa V, Mauroudis I, Psaroulis D, Manolides SL, Manolides LS (april 2007). "Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy". Acta Otolaryngol. 127 (4): 351–4. doi:10.1080/00016480601126986. PMID 17453452.

[90] (en) Seripa D, Matera MG, Franceschi M, et al. (juli 2008). "The RELN locus in Alzheimer's disease". J. Alzheimers Dis. 14 (3): 335–44. PMID 18599960. http://iospress.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1387-2877&volume=14&issue=3&spage=335.

[91] (en) Hoe HS, Lee KJ, Carney RS, Lee J, Markova A, Lee JY, Howell BW, Hyman BT, Pak DT, Bu G, Rebeck GW (juni 2009). "Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth". J. Neurosci. 29 (23): 7459–73. doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. PMID 19515914. http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19515914.

[92] (en) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805234

[93] New findings about brain proteins suggest possible way to fight Alzheimer's

[94] (en) Sato N, Fukushima N, Chang R, Matsubayashi H, Goggins M. (2006) Differential and epigenetic gene expression profiling identifies frequent disruption of the RELN pathway in pancreatic cancers. Gastroenterology. 130(2):548-65. PMID 16472607

[95] (en) Perrone G, Vincenzi B, Zagami M, Santini D, Panteri R, Flammia G, Verzi A, Lepanto D, Morini S, Russo A, Bazan V, Tomasino RM, Morello V, Tonini G, Rabitti C. (2007) Reelin expression in human prostate cancer: a marker of tumor aggressiveness based on correlation with grade. Modern Pathology. doi:10.1038/modpathol.3800743. PMID 17277764

[96] (en) http://www.molvis.org/molvis/v13/a90/

[97] (en) Schrauwen I, Ealy M, Huentelman MJ, Thys M, Homer N, Vanderstraeten K, Fransen E, Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M, Cremers CW, Dhooge I, Van de Heyning P, Vincent R, Offeciers E, Smith RJ, Van Camp G (februari 2009). "A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis". Am. J. Hum. Genet. 84: 328. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.023. PMID 19230858.

[98] (en) Delahaye NF, Coltel N, Puthier D, Barbier M, Benech P, Joly F, Iraqi FA, Grau GE, Nguyen C, Rihet P (2007). "Gene expression analysis reveals early changes in several molecular pathways in cerebral malaria-susceptible mice versus cerebral malaria-resistant mice". BMC Genomics 8: 452. doi:10.1186/1471-2164-8-452. PMID 18062806. PMC 2246131. http://www.biomedcentral.com/1471-2164/8/452.

[99] (en) Fatemi, S. Hossein (2008), Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Springer, New York, NY. ISBN 978-0-387-76760-4.

[100] (en) Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD (april 2009). "Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats". Schizophr. Res.. doi:10.1016/j.schres.2009.03.002. PMID 19359144. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920-9964(09)00086-3.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

[76]

[77]

[78]

[79]

[80]

[81]

[82]

[83]

[84]

[85]

[86]

[87]

[88]

[89]

[90]

[91]

[92]

[93]

[94]

[95]

[96]

[97]

[98]

[99]

[100]