P53 (eiwit): verschil tussen versies
Repareer link naar doorverwijspagina met Zeusmodus - DNA → Desoxyribonucleïnezuur |
Pagina herschreven |
||
| Regel 1: | Regel 1: | ||
| ⚫ | |||
{{wiu||2019|12|16}} |
|||
{{Infobox proteïne |
|||
| ⚫ | |||
| Naam = Cellulair tumorantigeen p53 |
|||
Het eiwit '''p53''' is een [[tumorsuppressorgen]]. |
|||
| Afbeelding = P53.png |
|||
Wanneer er in een cel [[Desoxyribonucleïnezuur|DNA]]schade is fosforyleren [[kinase]]s p53. Dit p53 bindt dan aan het gen dat zorgt voor de productie van [[p21 (eiwit)|p21]]. Het p21 bindt dan aan [[cycline]]-afhankelijke kinases die er voor zorgen dat de celcyclus wordt gestopt. |
|||
| Onderschrift = [[röntgenkristallografie|Kristallografische]] weergave van p53. Het p53-eiwit (blauw en paars) vormt een complex met de [[desoxyribonucleïnezuur|DNA-helix]] (oranje). Zinkionen in groen.<ref>{{Citeer journal|auteur=Cho Y, Gorina S, Jeffrey PD, Pavletich NP. |jaar= 1994|titel= Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations|journal= Science.|volume=265 |issue= 5170 |pages= 346–55|url= |doi=10.1126/science.8023157 |taal=en|pmid= 8023157}}</ref> |
|||
| Grootte = 43.7 kDa <br>(393 aminozuren) |
|||
| Cofactor = Zn<sup>2+</sup>-ionen |
|||
| Isovormen = > 15 |
|||
| HGNCid = 11998 |
|||
| Symbool = TP53 |
|||
| Aliassen = ; BCC7 ; LFS1 |
|||
| PDB = {{PDB|1TUP}}, {{PDB|1TSR}} |
|||
| OMIM = 191170 |
|||
| UniProt = P04637 |
|||
| MGIid = 98834 |
|||
| GeneCards = TP53 |
|||
| Chromosoom = 17 |
|||
| Arm = p |
|||
| Band = 13.1 |
|||
}} |
|||
Het '''cellulair tumorantigeen p53''', of kortweg '''p53''', is een [[proteïne|eiwit]] dat in alle [[eukaryoten|meercellige organismen]] een essentiële rol speelt in het tegengaan van [[kanker|tumorvorming]].<ref name="Surget">{{citeer journal | auteur = Surget S, Khoury MP, Bourdon JC | title = Uncovering the role of p53 splice variants in human malignancy: a clinical perspective | journal = OncoTargets and Therapy | volume = 7 | pages = 57–68 | date = 2013 | pmid = 24379683| doi = 10.2147/OTT.S53876 }}</ref> Het eiwit wordt gecodeerd door een groep homologe [[gen]]en,<ref group=kleine-letter>In [[mens]]en draagt dit gen de naam ''TP53'', in [[muis (dier)|muizen]] ''Trp53''.</ref> die bij diverse levensvormen worden geclassificeerd als [[tumorsuppressorgen]]en. P53 is bekend komen te staan als "de beschermer van het [[genoom]]": het houdt schadelijke [[mutatie (biologie)|mutatie]]s onder controle en is daarom van onmisbaar belang voor de stabiliteit van het genetisch materiaal.<ref name="isbn0-471-33061-2">{{citeer boek| auteur = Read AP, Strachan T |title=Human molecular genetics 2| taal=en|url-access = registration |publisher=Wiley|location=New York|year=1999|pages=|isbn=978-0-471-33061-5| doi=| chapter=Chapter 18: Cancer Genetics }}</ref> |
|||
{{nocat||2019|12|16}} |
|||
De naam 'p53' werd in 1979 voor het eerst gebruikt als aanduiding voor het [[molecuulgewicht]] van een nog onbekend eiwit.<ref name="PMID218111">{{en}}{{sc|D. P. Lane, L. V. Crawford}} (1979) T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells. ''Nature.'' '''278''' (5701): 261–263, {{ISSN|0028-0836}}. PMID 218111.</ref> Op een [[SDS-PAGE]] – een onderzoekstechniek waarmee men eiwitten kan scheiden – scheen dit eiwit een massa te hebben van 53 [[Atomaire massa-eenheid|kilodalton]] (kDa). Later bleek dat de werkelijke massa van het volledige p53-eiwit slechts 43,7 kDa is.{{Refn|group=kleine-letter|Dit verschil werd veroorzaakt door de vele [[proline]]-residuen die in het eiwit aanwezig zijn. Proline vertraagt de migratie van een eiwit over de polyacrylamidegel, waardoor het eiwit zwaarder lijkt dan het in werkelijkheid is.<ref name="pmid7107651">{{citeer journal | taal=en|auteur = Ziemer MA, Mason A, Carlson DM | title = Cell-free translations of proline-rich protein mRNAs | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 257 | issue = 18 | pages = 11176–80 | date = 1982 | pmid = 7107651}}</ref>}} In de mens codeert het gen ''TP53'' voor minstens vijftien [[Proteïne-isovorm|isovormen]] van p53, die sterk in grootte variëren. Elk van deze eiwitten zorgt voor sturing van de [[celcyclus]], reparatie van [[DNA-schade|beschadigd DNA]] en het op gang brengen van [[apoptose]] (celdood) wanneer te veel schade in het genoom is ontstaan. |
|||
Medisch gezien is p53 voor mens en dier van grote betekenis. Wanneer het gen ''TP53'' door een mutatie inactief wordt, vergroot dit de kans op [[kanker]] in zeer significante mate.<ref name="Surget" /><ref name="pmid3456488">{{citeer journal | auteur = Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM | title = Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13 |taal=en| journal = Nature | volume = 320 | issue = 6057 | pages = 84–5 | year = 1986 | pmid = 3456488 | doi = 10.1038/320084a0 }}</ref> Meer dan 50% van menselijke tumoren dragen een mutatie in het p53-gen.<ref name="pmid1905840">{{citeer journal | auteur = Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC | title = p53 mutations in human cancers | journal = Science | volume = 253 | issue = 5015 | pages = 49–53 | date = 1991 | pmid = 1905840 | doi = 10.1126/science.1905840 |taal=en }}</ref> Bij geen enkel ander tumorreppressorgen is bekend dat dit percentage zo hoog ligt. Het verlies van de functies van p53 is een belangrijke meewerkende factor in de ontwikkeling van kanker, maar het is niet de oorzaak ervan. |
|||
==Gen== |
|||
In menselijke cellen ligt het gen ''TP53'' op de korte arm van [[chromosoom 17]] (locus 17p13.1).<ref name="pmid 3001719">{{citeer journal | auteur = McBride OW, Merry D, Givol D | title = The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13) | taal=en|journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 83 | issue = 1 | pages = 130–4 | date = 1986 | pmid = 3001719 | pmc = 322805 | doi = 10.1073/pnas.83.1.130 }}</ref> Het gen bestaat uit ongeveer 20.000 nucleotiden (nt), beginnend met een niet-coderend [[exon]] en een zeer lang eerste [[intron]] van 10.000 nt. Het coderende gedeelte bevat vijf regio's die sterk [[geconserveerde sequentie|geconserveerd]] zijn onder [[gewervelde dieren]], voornamelijk in exons 2, 5, 6, 7 en 8. De p53-genen van ongewervelde dieren komen slechts in detail overeen met die van [[zoogdieren]].<ref name="pmid10618702">{{citeer journal |taal=en| auteur = May P, May E | title = Twenty years of p53 research: structural and functional aspects of the p53 protein | journal = Oncogene | volume = 18 | issue = 53 | pages = 7621–36 | date = 1999 | pmid = 10618702 | doi = 10.1038/sj.onc.1203285 }}</ref> Door middel van [[genomica|genoomstudies]] zijn verschillende [[homologie (genetica)|orthologen]] van ''TP53'' ontdekt.<ref>{{en}}[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/kis/ortholog/7157/?scope=117570 TP53 orthologs – Genes similar to TP53], US National Library of Medicine, NCBI, geraadpleegd op 23 december 2019.</ref> |
|||
Het menselijke ''TP53'' vertoont enkele kleine variaties ([[polymorfisme (genetica)|polymorfisme]]n). De bekendste polymorfisme is de substitutie van [[arginine]] voor [[proline]] op codonpositie 72. Er is veel onderzoek geweest naar een verband tussen deze mutatie en kankergevoeligheid, maar hiervoor zijn geen eenduidige bewijzen gevonden.<ref name="pmid19625214">{{citeer journal | auteur = Klug SJ, Ressing M, Koenig J, Abba MC, et al. | title = TP53 codon 72 polymorphism and cervical cancer: a pooled analysis of individual data from 49 studies |taal=en| journal = The Lancet. Oncology | volume = 10 | issue = 8 | pages = 772–84 | date = 2009 | pmid = 19625214 | doi = 10.1016/S1470-2045(09)70187-1 }}</ref> Verschillende [[meta-analyse]]s toonden aan dat er geen significant verband bestaat tussen het 72-polymorfisme en risico's bepaalde kankersoorten.<ref name="pmid21140221">{{citeer journal | auteur = Wang JJ, Zheng Y, Sun L, et al. | title = TP53 codon 72 polymorphism and colorectal cancer susceptibility: a meta-analysis | journal = Molecular Biology Reports | volume = 38 | issue = 8 | pages = 4847–53 | date = 2011 | pmid = 21140221 | taal=en|doi = 10.1007/s11033-010-0619-8 }}</ref><ref name="pmid20552298">{{cite journal | auteur = Jiang DK, Yao L, Ren WH, Wang WZ, Peng B, Yu L | title = TP53 Arg72Pro polymorphism and endometrial cancer risk: a meta-analysis | journal = Medical Oncology | volume = 28 | issue = 4 | pages = 1129–35 | date = 2011 |taal=en|pmid = 20552298 | doi = 10.1007/s12032-010-9597-x }}</ref> |
|||
==Structuur== |
|||
[[Bestand:3KMD p53 DNABindingDomian.png|thumb|left|Kristalstructuur van de vier DNA-bindende [[eiwitdomein|domeinen]] in p53, gebonden aan het DNA (blauw). In fysiologische actieve toestand vormen de domeinen een homo-tetrameer.]] |
|||
De structuur van p53 is door zijn rol in kanker goed onderzocht en in groot detail beschreven. Het eiwit bestaat uit zeven [[eiwitdomein|domeinen]]. Aan de [[N-terminus]] bevindt zich een [[transcriptie (biologie)|transcriptie]]-activatiedomein welke interacties aangaat met [[transcriptiefactor]]en. Dit domein is betrokken bij expressie van apoptose-opwekkende genen.<ref name="pmid9707426">{{citeer journal | auteur = Venot C, Maratrat M, Dureuil C, Conseiller E, Bracco L, Debussche L | title = The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression | journal = The EMBO Journal | volume = 17 | issue = 16 | pages = 4668–79 | date = 1998 | pmid = 9707426 | pmc = 1170796 | taal=en|doi = 10.1093/emboj/17.16.4668 }}</ref> In het midden van de eiwitketen ligt een [[DNA-bindingsdomein]], rijk in [[arginine]]residuen, waarmee p53 kan vastbinden aan de DNA-helix. Richting de [[C-terminus]] ligt het [[kernlokaliseringssignaal]], een sequentie die ervoor zorgt dat het eiwit naar de [[celkern]] wordt getransporteerd.<ref name="pmid15713654">{{citeer journal | auteur = Harms KL, Chen X | title = The C terminus of p53 family proteins is a cell fate determinant | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 25 | issue = 5 | pages = 2014–30 | date = 2005 | pmid = 15713654 | pmc = 549381 | doi = 10.1128/MCB.25.5.2014-2030.2005 }}</ref> |
|||
Aan de C-terminus van p53 komt ook een zogenaamd tetramerisatiedomein voor. Dit is een speciaal gebied waaraan andere p53-moleculen kunnen binden: ''[[in vivo]]'' vormen vier afzonderlijke p53-subunits een gezamelijk complex, een [[tetrameer|homo-tetrameer]] genaamd. Pas na de tetramerisatie kan het p53 aan de [[DNA-helix]] binden en is het fysiologisch actief.<ref>{{en}}{{sc|McLure, K. G., & Lee, P. W.}} (1998). How p53 binds DNA as a tetramer. ''The EMBO journal'', '''17'''(12), 3342–3350. {{doi|10.1093/emboj/17.12.3342}} {{PMID|9628871}}</ref> |
|||
Het [[wild-type]] p53 is een proteïne dat onder natuurlijke omstandigheden sterke structuurveranderingen kan ondergaan ([[conformatie|conformationele]] flexibiliteit). De subunits bevatten [[intrinsiek ongestructureerd eiwit|ongestructureerde gebieden]] die op een synergetische manier samenwerken om de antitumorfunctie te vervullen.<ref name="pmid12367518">{{citeer journal | auteur = Bell S, Klein C, Müller L, Hansen S, Buchner J | title = p53 contains large unstructured regions in its native state | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 322 | issue = 5 | pages = 917–27 | date = 2002 | pmid = 12367518 |taal=en| doi = 10.1016/S0022-2836(02)00848-3 }}</ref> |
|||
==Functies== |
|||
===Celcyclus en DNA-reparatie=== |
|||
Het eiwit p53 speelt een cruciale rol bij het verloop van de [[celcyclus]], regulering van [[apoptose|geprogrammeerde celdood]] (apoptose) en activatie van [[DNA-schade|DNA-reparatie]]. Al deze mechanismen samen vormen de belangrijkste factoren die de zogenaamde ''genoomstabiliteit'' van een organisme bepalen. Ontregelde functie van het p53-eiwit is daarom betrokken bij een belangrijk aandeel van veel soorten menselijke kanker.<ref name="Schuit" /> |
|||
Het tumorsuppressieve effect van p53 berust voornamelijk op een fysiologisch controlemechanisme. Cellen krijgen na [[DNA-replicatie|replicatie]] van hun DNA (in de G2-fase van de celcyclus) de gelegenheid om fouten en schade te herstellen. Wanneer de schade te groot is voor herstel, zal het p53-eiwit apoptose in gang zetten door middel van [[genregulatie]] van [[p21 (eiwit)|p21]].{{Refn|group=kleine-letter|Het p53 bindt als [[transcriptiefactor]] aan het DNA en verhoogt daarmee de productie van het eiwit [[p21 (eiwit)|p21]]. De gevormde p21-eiwitten inhiberen [[cycline-afhankelijke kinase]]s (Cdk's) die nodig zijn om de celcyclus doorgang te laten vinden. De cel stopt met delen en het beschadigde DNA zal niet worden doorgegeven.<ref name="Alberts">{{en}}{{sc|Alberts, B.}} (2015) pp. 1115–1117.</ref>}} Als er een mutatie (bijvoorbeeld een [[deletie (genetica)|deletie]]) optreedt in het ''TP53''-gen, dan stopt de controle van het genoom. Dit verhoogt de kans dat cellen met mutaties in [[oncogen]]en een blijvende aanwezigheid vertonen in het getroffen individu.<ref name="Schuit" /> |
|||
Naast apoptose speelt p53 ook een rol bij de reparatie van DNA-schade. Doordat het eiwit de celcyclus enige tijd stil kan leggen, krijgen DNA-reparatiemoleculen gedurende de G1-fase (vóór DNA-replicatie) de tijd om ontstane schade te herstellen. Daarnaast is p53 in staat om de vorming van reparatiemoleculen te bevorderen door het reguleren van genexpressie. Er is zelfs aangetoond dat p53 ook direct DNA-reparatie beïnvloedt door fysiek aan het reparatieproces deel te nemen, maar hier is nog weinig over bekend.<ref>{{Citeer journal|auteur= Williams AB, Schumacher B.|jaar=2016 |titel=p53 in the DNA-Damage-Repair Process |journal= Cold Spring Harb Perspect Med|volume= 2;6|issue= 5|pages= |url= |doi= 10.1101/cshperspect.a026070|taal=en|pmid= 27048304}}</ref> |
|||
===Onderhoud van stamcellen=== |
|||
De cellulaire concentraties van p53 spelen een belangrijke rol in het onderhoud van [[stamcel]]len: niet-gespecialiseerde lichaamscellen waaruit zich na deling verschillende weefsels kunnen ontwikkelen.<ref name="Jain AK p53">{{citeer journal | auteur = Jain AK, Allton K, Iacovino M, Mahen E, Milczarek RJ, Zwaka TP, Kyba M, Barton MC | title = p53 regulates cell cycle and microRNAs to promote differentiation of human embryonic stem cells |taal=en| journal = PLoS Biology | volume = 10 | issue = 2 | pages = e1001268 | pmid = 22389628 | pmc = 3289600 | doi = 10.1371/journal.pbio.1001268 | year = 2012 }}</ref> In menselijke [[embryonale stamcel]]len wordt een laag niveau van p53 gehandhaaft. Wanneer de concentratie p53 toeneemt, leidt dit tot snelle [[celdifferentiatie|differentiatie]] van de stamcellen.{{Refn|group=kleine-letter|Onderzoeken hebben aangetoond dat bij het uitschakelen van p53 de stamceldifferentiatie sterk wordt vertraagt. Hieruit blijkt dat p53 een sleutelrol speelt in de celcyclus als differentiatieregulator.<ref>{{citeer journal | auteur = Maimets T, Neganova I, Armstrong L, Lako M | title = Activation of p53 by nutlin leads to rapid differentiation of human embryonic stem cells | journal = Oncogene | volume = 27 | issue = 40 | pages = 5277–87 | date = 2008 | pmid = 18521083 | doi = 10.1038/onc.2008.166|taal=en }}</ref>}} De verhoogde niveaus van p53 activeren het eiwit [[p21 (eiwit)|p21]], en deze eiwitten zijn in staat de celcyclus sterk te vertragen. Hierdoor langere G1-fase veroorzaken. Wanneer de G1-fase lang genoeg aanhoudt, zal de cel niet langer overgaan op de S-fase en differentieert de cel tot een specifiek celtype. |
|||
==Medisch belang== |
|||
[[Bestand:Anaplastic astrocytoma - p53 - very high mag.jpg|thumb|Een [[microscoop|microscopische opname]] van cellen met abnormale p53-expressie (bruin) in een hersentumor. [[Immuunhistochemie|Immunokleuring van p53]].]] |
|||
Alhoewel de meeste vormen van kanker het gevolg zijn van [[DNA-schade|schade aan DNA]], is de prevalentie van kanker die uitsluitend toe te schrijven is aan [[genetica|erfelijke]] (aangeboren) invloeden relatief klein.<ref name="Schuit">{{nl}}{{sc|Schuit, F. C.}} (2000) pp. 469–474.</ref> In de zeldzame gevallen dat kanker zich ontwikkelt via [[Wetten van Mendel|Mendeliaans overerving]], is er doorgaans een mutatie ontstaan in een specifiek [[tumorsuppressorgen]]. Deze genen zijn verantwoordelijk voor het remmen van [[celdeling|celproliferatie]] (deling) door een strikte controle uit te oefenen op de celcyclus en [[apoptose]]. Van het tiental nu bekende tumorsuppressorgenen is p53 misschien wel het best bestudeerd.<ref name="Schuit" /> |
|||
Wanneer het ''TP53''-gen muteert, zal de tumorsuppressie van het individu ernstig aangetast worden. [[Deletie (genetica)|Deletie]]s van ''TP53'' in menselijke geslachtscellen veroorzaken het [[syndroom van Li-Fraumeni]], een zeldzame familiale vorm van [[borstkanker]]. Het ''TP53''-gen kan ook gemuteerd raken onder invloed van [[chemicaliën]], [[straling]] of [[virus (biologie)|virus]]sen. Verlies van p53 veroorzaakt genomische instabiliteit wat meestal leidt tot een [[aneuploïdie|aneuploïde]] fenotype.<ref>{{citeer journal | auteur = Schmitt CA, Fridman JS, Yang M, Baranov E, Hoffman RM, Lowe SW | title = Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo | journal = Cancer Cell | volume = 1 | issue = 3 | pages = 289–98 | date = 2002 | pmid = 12086865 | doi = 10.1016/S1535-6108(02)00047-8 | taal=en| }}</ref> |
|||
Er zijn enkele [[pathogenen]] ontdekt die de werking van p53 kunnen beïnvloeden. Het [[humaan papillomavirus]], de virus dat [[wrat]]ten veroorzaakt, is een bekend voorbeeld hiervan. Dit virus codeert voor een eiwit, E6 genaamd, dat in de gastheercel aan p53 bindt en het daardoor inactiveert.<ref>{{Citeer journal|auteur=Gilles Travé and Katia Zanier |jaar=2016 |titel= HPV-mediated inactivation of tumor suppressor p53|journal= Cell Cycle |volume=15 |issue=17 |pages= 2231–2232|url= |doi= 10.1080/15384101.2016.1191257|taal=en|pmid=27245825}}</ref> Doordat de geïnfecteerde cellen aanhoudend delen, ontstaan kleine eeltvergroeiingen op de huid. Hoewel dit onschuldig is, kan het in zeldzame gevallen ook leiden tot een [[pre-invasief carcinoom]] in de baarmoederhals.<ref name="pmid18086422">{{cite journal | vauthors = Angeletti PC, Zhang L, Wood C | title = The viral etiology of AIDS-associated malignancies | journal = Advances in Pharmacology | volume = 56 | issue = | pages = 509–57 | year = 2008 | pmid = 18086422 | pmc = 2149907 | doi = 10.1016/S1054-3589(07)56016-3 | isbn = 9780123736017 }}</ref> |
|||
===Behandelmethoden=== |
|||
Het p53-eiwit is een belangrijk onderzoeksthema binnen de [[oncologie]], met name vanuit therapeutisch oogpunt. In lichaamscellen met een gemuteerd TP53-gen is het mogelijk om het functionele p53 weer op peil te brengen door gebruik te maken van een gemanipuleerd [[adenovirussen|virus]].{{Refn|group=kleine-letter|Dit virus draagt een functionele kopie van het TP53-gen en deze zal na infectie integereren in het genoom van de ontvanger ([[gentherapie]]).<ref name="Gend">{{citeer journal | auteur = Pearson S, Jia H, Kandachi K | title = China approves first gene therapy | journal = Nature Biotechnology | volume = 22 | issue = 1 | pages = 3–4 | date = 2004 | taal=en|pmid = 14704685 | doi = 10.1038/nbt0104-3 }}</ref>}} Deze techniek heet ''endogene reactivatie'' en leek lange tijd een goede behandelmethode om de vorming en [[uitzaaiing|metastasering]] van tumoren tegen te gaan. Onderzoeken wezen uit dat het endogeen reactiveren van p53 een veelbelovende manier is om kankercellen te vernietigen, zonder dat andere cellen daarbij beschadigd raken.<ref name="pmid17251932">{{citeer journal | taal=en|auteur = Ventura A, Kirsch DG, McLaughlin ME, Tuveson DA, Grimm J, Lintault L, Newman J, Reczek EE, Weissleder R, Jacks T | title = Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo | journal = Nature | volume = 445 | issue = 7128 | pages = 661–5 | date = 2007 | pmid = 17251932 | doi = 10.1038/nature05541 }}</ref><ref name="pmid24154492">{{citeer journal | auteur = Herce HD, Deng W, Helma J, Leonhardt H, Cardoso MC | title = Visualization and targeted disruption of protein interactions in living cells | journal = Nature Communications | volume = 4 | issue = | pages = 2660 | year = 2013 | taal=en|pmid = 24154492 | pmc = 3826628 | doi = 10.1038/ncomms3660 }}</ref> In de praktijk wordt het echter weinig toegepast omdat het vroegtijdige verouderingsverschijnselen blijkt te veroorzaken.<ref name="pmid11780111">{{citeer journal | auteur = Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N, Igelmann H, Lu X, Soron G, Cooper B, Brayton C, Park SH, Thompson T, Karsenty G, Bradley A, Donehower LA | title = p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes | taal=en|journal = Nature | volume = 415 | issue = 6867 | pages = 45–53 | date = 2002 | pmid = 11780111 | doi = 10.1038/415045a | bibcode = 2002Natur.415...45T }}</ref> In enkele landen wordt het ingezet bij de behandeling van [[keelkanker]].<ref name="Gend" /> |
|||
==Regulatie== |
|||
Onder normale omstandigheden is er maar weinig p53 in lichaamscellen aanwezig. Hoewel het eiwit voortdurend wordt gesynthetiseerd, wordt het in de celkern snel afgebroken. Het eiwit p53 is dan ook niet essentieel voor een normale (embryonale) ontwikkeling. Muizen waarin men beide allelen van het gen geïnactiveerd heeft, ondergaan over het algemeen een normale ontwikkeling, maar sterven vroeg aan de gevolgen van kanker.<ref name="Alberts" /> Dit feit suggereert dat p53 een functie heeft die alleen in speciale omstandigheden vereist is. |
|||
De intracellulaire concentratie p53 neemt toe wanneer de cel in een pathologische toestand raakt: bijvoorbeeld wanneer het DNA beschadigt, [[telomeer|telomeren]] (beschermende sequenties) ernstig verkort raken, een [[hypoxie (medisch)|zuurstoftekort]] optreedt, [[osmotische waarde]]n te hoog of te laag worden, of wanneer de cel in [[oxidatieve stress]] verkeert door de aanwezigheid van [[vrije radicalen]].<ref name="pmid18445702">{{citeer journal | auteur = Han ES, Muller FL, Pérez VI, Qi W, Liang H, Xi L, Fu C, Doyle E, Hickey M, Cornell J, Epstein CJ, Roberts LJ, Van Remmen H, Richardson A | title = The in vivo gene expression signature of oxidative stress | journal = Physiological Genomics | volume = 34 | issue = 1 | taal=en|pages = 112–26 | date = 2008 | pmid = 18445702 | pmc = 2532791 | doi = 10.1152/physiolgenomics.00239.2007 }}</ref> Ook bij het uit balans raken van andere regulatiemechanismen – zoals bij overexpressie van ''[[Myc]]'' tot oncogene niveaus – stijgt de concentratie p53.<ref name="Alberts" /> |
|||
==Zie ook== |
|||
* [[Tumorsuppressorgen]] |
|||
* [[Celcyclus]] |
|||
{{Appendix||2= |
|||
==Noten== |
|||
{{References|group=kleine-letter}} |
|||
==Referenties== |
|||
{{References||2}} |
|||
==Literatuur== |
|||
* {{Citeer boek|auteur = Schuit, F.C|datum =2000|titel = Medische biochemie |uitgever = Bohn Stafleu Van Loghum |plaats =Houten |ISBN =90-313-3020-5 |pages =|taal =nl |chapter=Hoofdstuk 15: Moleculaire biologie van kanker}} |
|||
* {{Citeer boek|auteur = Guillermina Lozano & Arnold J. Levine, eds.|datum = 2016|titel = The p53 Protein: From Cell Regulation to Cancer|uitgever = |plaats = |ISBN =978-1-621821-33-5|taal =en |URL = }} |
|||
* {{Citeer boek|auteur = Alberts, B.|datum =2015|titel = Molecular Biology of The Cell, 6th edition |uitgever = Garland Science |plaats =New York |ISBN = 978-0-8153-4464-3|chapter=Chapter 20: Cancer|taal =en }} |
|||
* {{citeer boek |auteur=Levine, Arnold Jay & Lane, David P, eds. |taal=en |title=The p53 family | series = Cold Spring Harbor Perspectives in Biology |date=2010|publisher=Cold Spring Harbor Laboratory Press|location=Cold Spring Harbor, N.Y.|isbn=978-0-87969-830-0}} |
|||
}} |
|||
Versie van 26 dec 2019 22:19
| Cellulair tumorantigeen p53 | ||||
|---|---|---|---|---|
| ||||
Kristallografische weergave van p53. Het p53-eiwit (blauw en paars) vormt een complex met de DNA-helix (oranje). Zinkionen in groen.[1]
| ||||
| Eigenschappen | ||||
| Molecuulmassa en lengte |
43.7 kDa (393 aminozuren) | |||
| Cofactor | Zn2+-ionen | |||
| Isovormen | > 15 | |||
| Identificatie | ||||
| Symbool | TP53 | |||
| PDB-codes | 1TUP, 1TSR | |||
| Externe identificaties | ||||
| UniProt | P04637 | |||
| OMIM | 191170 | |||
| GeneCards | TP53 | |||
| MGI | 98834 | |||
| Genoomgegevens | ||||
| Locus | Chr. 17 p13.1 | |||
| ||||
| ||||
Het cellulair tumorantigeen p53, of kortweg p53, is een eiwit dat in alle meercellige organismen een essentiële rol speelt in het tegengaan van tumorvorming.[2] Het eiwit wordt gecodeerd door een groep homologe genen,[a] die bij diverse levensvormen worden geclassificeerd als tumorsuppressorgenen. P53 is bekend komen te staan als "de beschermer van het genoom": het houdt schadelijke mutaties onder controle en is daarom van onmisbaar belang voor de stabiliteit van het genetisch materiaal.[3]
De naam 'p53' werd in 1979 voor het eerst gebruikt als aanduiding voor het molecuulgewicht van een nog onbekend eiwit.[4] Op een SDS-PAGE – een onderzoekstechniek waarmee men eiwitten kan scheiden – scheen dit eiwit een massa te hebben van 53 kilodalton (kDa). Later bleek dat de werkelijke massa van het volledige p53-eiwit slechts 43,7 kDa is.[b] In de mens codeert het gen TP53 voor minstens vijftien isovormen van p53, die sterk in grootte variëren. Elk van deze eiwitten zorgt voor sturing van de celcyclus, reparatie van beschadigd DNA en het op gang brengen van apoptose (celdood) wanneer te veel schade in het genoom is ontstaan.
Medisch gezien is p53 voor mens en dier van grote betekenis. Wanneer het gen TP53 door een mutatie inactief wordt, vergroot dit de kans op kanker in zeer significante mate.[2][6] Meer dan 50% van menselijke tumoren dragen een mutatie in het p53-gen.[7] Bij geen enkel ander tumorreppressorgen is bekend dat dit percentage zo hoog ligt. Het verlies van de functies van p53 is een belangrijke meewerkende factor in de ontwikkeling van kanker, maar het is niet de oorzaak ervan.
Gen
In menselijke cellen ligt het gen TP53 op de korte arm van chromosoom 17 (locus 17p13.1).[8] Het gen bestaat uit ongeveer 20.000 nucleotiden (nt), beginnend met een niet-coderend exon en een zeer lang eerste intron van 10.000 nt. Het coderende gedeelte bevat vijf regio's die sterk geconserveerd zijn onder gewervelde dieren, voornamelijk in exons 2, 5, 6, 7 en 8. De p53-genen van ongewervelde dieren komen slechts in detail overeen met die van zoogdieren.[9] Door middel van genoomstudies zijn verschillende orthologen van TP53 ontdekt.[10]
Het menselijke TP53 vertoont enkele kleine variaties (polymorfismen). De bekendste polymorfisme is de substitutie van arginine voor proline op codonpositie 72. Er is veel onderzoek geweest naar een verband tussen deze mutatie en kankergevoeligheid, maar hiervoor zijn geen eenduidige bewijzen gevonden.[11] Verschillende meta-analyses toonden aan dat er geen significant verband bestaat tussen het 72-polymorfisme en risico's bepaalde kankersoorten.[12][13]
Structuur
De structuur van p53 is door zijn rol in kanker goed onderzocht en in groot detail beschreven. Het eiwit bestaat uit zeven domeinen. Aan de N-terminus bevindt zich een transcriptie-activatiedomein welke interacties aangaat met transcriptiefactoren. Dit domein is betrokken bij expressie van apoptose-opwekkende genen.[14] In het midden van de eiwitketen ligt een DNA-bindingsdomein, rijk in arginineresiduen, waarmee p53 kan vastbinden aan de DNA-helix. Richting de C-terminus ligt het kernlokaliseringssignaal, een sequentie die ervoor zorgt dat het eiwit naar de celkern wordt getransporteerd.[15]
Aan de C-terminus van p53 komt ook een zogenaamd tetramerisatiedomein voor. Dit is een speciaal gebied waaraan andere p53-moleculen kunnen binden: in vivo vormen vier afzonderlijke p53-subunits een gezamelijk complex, een homo-tetrameer genaamd. Pas na de tetramerisatie kan het p53 aan de DNA-helix binden en is het fysiologisch actief.[16]
Het wild-type p53 is een proteïne dat onder natuurlijke omstandigheden sterke structuurveranderingen kan ondergaan (conformationele flexibiliteit). De subunits bevatten ongestructureerde gebieden die op een synergetische manier samenwerken om de antitumorfunctie te vervullen.[17]
Functies
Celcyclus en DNA-reparatie
Het eiwit p53 speelt een cruciale rol bij het verloop van de celcyclus, regulering van geprogrammeerde celdood (apoptose) en activatie van DNA-reparatie. Al deze mechanismen samen vormen de belangrijkste factoren die de zogenaamde genoomstabiliteit van een organisme bepalen. Ontregelde functie van het p53-eiwit is daarom betrokken bij een belangrijk aandeel van veel soorten menselijke kanker.[18]
Het tumorsuppressieve effect van p53 berust voornamelijk op een fysiologisch controlemechanisme. Cellen krijgen na replicatie van hun DNA (in de G2-fase van de celcyclus) de gelegenheid om fouten en schade te herstellen. Wanneer de schade te groot is voor herstel, zal het p53-eiwit apoptose in gang zetten door middel van genregulatie van p21.[c] Als er een mutatie (bijvoorbeeld een deletie) optreedt in het TP53-gen, dan stopt de controle van het genoom. Dit verhoogt de kans dat cellen met mutaties in oncogenen een blijvende aanwezigheid vertonen in het getroffen individu.[18]
Naast apoptose speelt p53 ook een rol bij de reparatie van DNA-schade. Doordat het eiwit de celcyclus enige tijd stil kan leggen, krijgen DNA-reparatiemoleculen gedurende de G1-fase (vóór DNA-replicatie) de tijd om ontstane schade te herstellen. Daarnaast is p53 in staat om de vorming van reparatiemoleculen te bevorderen door het reguleren van genexpressie. Er is zelfs aangetoond dat p53 ook direct DNA-reparatie beïnvloedt door fysiek aan het reparatieproces deel te nemen, maar hier is nog weinig over bekend.[20]
Onderhoud van stamcellen
De cellulaire concentraties van p53 spelen een belangrijke rol in het onderhoud van stamcellen: niet-gespecialiseerde lichaamscellen waaruit zich na deling verschillende weefsels kunnen ontwikkelen.[21] In menselijke embryonale stamcellen wordt een laag niveau van p53 gehandhaaft. Wanneer de concentratie p53 toeneemt, leidt dit tot snelle differentiatie van de stamcellen.[d] De verhoogde niveaus van p53 activeren het eiwit p21, en deze eiwitten zijn in staat de celcyclus sterk te vertragen. Hierdoor langere G1-fase veroorzaken. Wanneer de G1-fase lang genoeg aanhoudt, zal de cel niet langer overgaan op de S-fase en differentieert de cel tot een specifiek celtype.
Medisch belang
Alhoewel de meeste vormen van kanker het gevolg zijn van schade aan DNA, is de prevalentie van kanker die uitsluitend toe te schrijven is aan erfelijke (aangeboren) invloeden relatief klein.[18] In de zeldzame gevallen dat kanker zich ontwikkelt via Mendeliaans overerving, is er doorgaans een mutatie ontstaan in een specifiek tumorsuppressorgen. Deze genen zijn verantwoordelijk voor het remmen van celproliferatie (deling) door een strikte controle uit te oefenen op de celcyclus en apoptose. Van het tiental nu bekende tumorsuppressorgenen is p53 misschien wel het best bestudeerd.[18]
Wanneer het TP53-gen muteert, zal de tumorsuppressie van het individu ernstig aangetast worden. Deleties van TP53 in menselijke geslachtscellen veroorzaken het syndroom van Li-Fraumeni, een zeldzame familiale vorm van borstkanker. Het TP53-gen kan ook gemuteerd raken onder invloed van chemicaliën, straling of virussen. Verlies van p53 veroorzaakt genomische instabiliteit wat meestal leidt tot een aneuploïde fenotype.[23]
Er zijn enkele pathogenen ontdekt die de werking van p53 kunnen beïnvloeden. Het humaan papillomavirus, de virus dat wratten veroorzaakt, is een bekend voorbeeld hiervan. Dit virus codeert voor een eiwit, E6 genaamd, dat in de gastheercel aan p53 bindt en het daardoor inactiveert.[24] Doordat de geïnfecteerde cellen aanhoudend delen, ontstaan kleine eeltvergroeiingen op de huid. Hoewel dit onschuldig is, kan het in zeldzame gevallen ook leiden tot een pre-invasief carcinoom in de baarmoederhals.[25]
Behandelmethoden
Het p53-eiwit is een belangrijk onderzoeksthema binnen de oncologie, met name vanuit therapeutisch oogpunt. In lichaamscellen met een gemuteerd TP53-gen is het mogelijk om het functionele p53 weer op peil te brengen door gebruik te maken van een gemanipuleerd virus.[e] Deze techniek heet endogene reactivatie en leek lange tijd een goede behandelmethode om de vorming en metastasering van tumoren tegen te gaan. Onderzoeken wezen uit dat het endogeen reactiveren van p53 een veelbelovende manier is om kankercellen te vernietigen, zonder dat andere cellen daarbij beschadigd raken.[27][28] In de praktijk wordt het echter weinig toegepast omdat het vroegtijdige verouderingsverschijnselen blijkt te veroorzaken.[29] In enkele landen wordt het ingezet bij de behandeling van keelkanker.[26]
Regulatie
Onder normale omstandigheden is er maar weinig p53 in lichaamscellen aanwezig. Hoewel het eiwit voortdurend wordt gesynthetiseerd, wordt het in de celkern snel afgebroken. Het eiwit p53 is dan ook niet essentieel voor een normale (embryonale) ontwikkeling. Muizen waarin men beide allelen van het gen geïnactiveerd heeft, ondergaan over het algemeen een normale ontwikkeling, maar sterven vroeg aan de gevolgen van kanker.[19] Dit feit suggereert dat p53 een functie heeft die alleen in speciale omstandigheden vereist is.
De intracellulaire concentratie p53 neemt toe wanneer de cel in een pathologische toestand raakt: bijvoorbeeld wanneer het DNA beschadigt, telomeren (beschermende sequenties) ernstig verkort raken, een zuurstoftekort optreedt, osmotische waarden te hoog of te laag worden, of wanneer de cel in oxidatieve stress verkeert door de aanwezigheid van vrije radicalen.[30] Ook bij het uit balans raken van andere regulatiemechanismen – zoals bij overexpressie van Myc tot oncogene niveaus – stijgt de concentratie p53.[19]
Zie ook
Noten
Referenties
Literatuur
|