Cantharidine

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Cantharidine
Structuurformule en molecuulmodel
Cantharidin structure.png
Algemeen
Molecuulformule
     (uitleg)
C10H12O4
IUPAC-naam 2,6-Dimethyl-4,10-dioxatricyclo-
[5.2.1.02,6]decane-3,5-dione
Molmassa 196.20 g/mol
SMILES
O=C2OC([C@@]1(C)[C@@H] 3CC[C@@H](O3)[C@]12C)=O
CAS-nummer 56-25-7
Fysische eigenschappen
Dichtheid 1.41 g/cm³
Smeltpunt 212 °C
Waar mogelijk zijn SI-eenheden gebruikt. Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde
De zwarte oliekever Epicauta pennsylvanica

Cantharidine is een lipide toxine dat uitgescheiden wordt door veel soorten oliekevers en vooral bekend is van de Spaanse vlieg. Het is een geurloze en kleurloze stof die een vaste vorm heeft bij kamertemperatuur. De mannelijke oliekever draagt cantharidine over aan het vrouwtje tijdens de paring. Na de paring bedekt de vrouwelijke kever de eitjes ermee, dit dient als afweermechanisme tegen nestrovers.

Cantharidine is erg bekend als afrodisiacum, het wordt in poedervorm of als drank verkocht. De man die het inneemt krijgt daar door een grotere seksuele potentie. De cantharidine wordt gewonnen uit de gemalen spaanse vlieg. Deze kever bevat 1% cantharidine. In feite zijn deze eigenschappen nooit getest, noch in theorie noch in een wetenschappelijk experiment.

Cantharidine lijkt een gevaarlijke substantie te zijn met dezelfde toxische werking als een van de meest giftige stoffen: strychnine.

Wanneer een hogere dosis cantharidine wordt ingeslikt kan dat irritaties aan de urineweg veroorzaken bij het plassen, wat leidt tot zwelling van de geslachtsdelen. Dit kan priapisme veroorzaken, een schadelijke conditie bij mannen waarbij een erectie meer dan 4 uur aanhoudt.

Het complete mechanisme van de biosynthese is nu nog onbekend. Cantharidine werd in 1810 voor het eerst geïsoleerd door de Franse scheikundige Pierre Robiquet.[1]

Structuur en reactiviteit[bewerken]

Cantharidine wordt gesynthetiseerd door oliekevers en wordt in de medische wereld gebruikt. Bij kamertemperatuur is het een kleurloze en geurloze vaste stof, gestapeld volgens een orthorombisch kristalrooster.

Cantharidine heeft een skelet van epoxyisobenzofuran, het molecuul is een terpenoïde en het is net als de meeste terpenoïdes lipofiel.

Er zijn verschillende plekken waar reacties kunnen plaatstvinden op het molecuul:

- De beide koolstofatomen 0 en 2 hebben een δ+, hierop kan een nucleofiele aanval plaatsvinden.

- De zuurstoffen 1 en 9 kunnen worden aangevallen, wat leidt tot een ringopening.

- Cantharidine is een specifieke eiwitfosfatase 1 en 2a inhibitor.

De structuur van Cantharidine.

Biosynthese[bewerken]

Farnesol

Onder de insecten wordt cantharidine geproduceerd door de mannetjes en overgedragen aan de vrouwtjes tijdens de paring. De vrouwtjes bedekken hun eitjes met de stof als een verdedigingsmechanisme. Het complete mechanisme van de biosynthese van cantharidine is op dit moment nog niet bekend, maar men is er vrij zeker van dat het reacties impliceert met als eerste bestanddeel een terpeenalcohol[2].

Farnesol ((E,E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trieen-1-ol), te zien op de afbeelding, is een sesquiterpeenalcohol. Het is een intermediar in de biosynthese van isoprenoïdes.

Structuur van Farnesol

Farnesol is veelvoorkomend in de natuur. Veel natuurlijke geurstoffen, zoals die van Ylang-ylang, bevatten dit molecuul.

De volgende afbeelding laat afsplitsingen en inserties van zuurstof in een specifieke conformatie van farnesol zien. Dit zal leiden tot de vorming van cantharidine[3].

Dit is de laatste stap uit de biosynthese van cantharidine.

Werkingsmechanisme[bewerken]

Cantharidine en norcantharidine, een gedemethyleerd cantharidinederivaat, zijn remmers van protein phosphatase 1 (PP1) en protein phosphatase 2A (PP2A). Fosfatases spelen onder andere een rol in apoptose, signaaltransductiepaden, de voortgang van de celcyclus, het glucosemetabolisme en transport van calcium.[4]

Cantharidine blokkeert de fosforylase en fosfatase in het lever-, spier- en huidcytosol van muizen bij 5000 nM, waar 110-250 nM genoeg is om de enzymfunctionaliteit te halveren. Ongeveer de helft van deze enzymen in het hersencytosol is gevoelig voor inhibitie, naar een halfwaarde bij 80 nM en geen verdere afname bij zelfs 5000 nM[5]. Ook veroorzaakt cantharidine cellulaire vesikels in de huid doordat het de oxidatieve fosforylering verstoort[6].

Huidcontact met cantharidine of met de oliekever zelf zorgt voor een huidziekte die gekenmerkt wordt door een grote hoeveelheid blaren. Deze huidziekte ontstaat binnen een paar uur na blootstelling aan het toxine. Cantharidine wordt geabsorbeerd door het lipidemembraan van huidcellen, waar het neutrale serineproteases (enzymen die andere eiwitten afbreken) activeert. Dat leidt tot afbraak van desmosomen (organellen die zorgen voor contact tussen twee cellen onderling, net als plasmodesma bij planten). Uiteindelijk zorgt dat voor blaarvorming in de epidermis, wat normaliter geneest zonder littekenvorming.[7]

Cantharidine heeft tijdens experimenten in vitro laten zien dat het een goede vasoconstrictor (stof die zorgt voor vernauwing van de bloedvaten)is en een positieve inotroop (versterkt de samentrekkingskracht van de spieren) in hartweefsel. Dat suggereert dat minder toxische derivaten een goede basis voor een hartmedicijn kunnen vormen.[7]

Toxiciteit[bewerken]

Gevaar voor mensen[bewerken]

Cantharidine is een dodelijk gif bij inname. Door de vele mogelijke bijwerkingen is het bij de gemiddelde dermatoloog bekend als 'probleemdrug'[8].

Inname van wrattenverwijderaar kan leiden tot aften en hartritmestoornissen waaronder sinustachycardie, sinusbradycardie en T-golfinversie.

Toxiciteit kan zich uiten na blootstelling aan de huid of na consumptie. De huid is erg gevoelig voor deze stof, want in een groot aantal gevallen levert blootstelling blaren op[9]. Contact met de huid veroorzaakt verder erytheemvorming, gevolgd door vesikelvorming binnen 24 uur.

Cantharidine kan bij orale inname zorgen voor braken, purgeren, duizeligheid, diarree, slikproblemen, bloedingen, tenesmus, maagklachten, shock, nierfalen en priapisme[10].

Neurologische effecten zijn vooral delier en eventuele coma, hoewel convulsies ook mogelijk zijn[10].

Cantharidinevergiftiging kan zich uiten door blaarvorming, hematurie, hartspierschade, necrose en afvlakking van het maag-darmstelsel. Binnen 4 à 5 uur kan ook acantholyse, het loslaten van cellen, voorkomen.

Absorptie door slijmvliezen kan leiden tot ernstige buikgriep, nefritis en bewusteloosheid, mogelijk met dodelijk gevolg.

Bij contact met het oog kan cantharidine bindvliesontsteking, keratitis, iritis, conjunctivitis en oedeemvorming tot gevolg hebben.

Ernstige ontstekingen kunnen voorkomen in patiënten met waterwratten.

Al in 1954 werden een aantal gevallen van cantharidinevergiftiging onderzocht[11]. Twee meisjes kregen cantharidine gemengd met kokosnootijs binnen, waarna er ongeveer tien minuten later al symptomen verschenen. Beide meisjes leden aan shock en buikpijn, braakten bloed en hadden hypotensie: een te lage bloeddruk. Ze overleden, met perifeer verlaagde doorbloeding, 16 en 26 uur na inname van het vergif.

Een derde geval van cantharidinevergiftiging betrof een man die cantharidinepoeder aan zijn duim had nadat hij het probeerde het op te lossen in water. Even later verwondde hij zijn duim aan een vishaak en kreeg het vergif binnen toen hij op zijn duim zoog. Zijn symptomen, waaronder diarree, verschenen een half uur later en na klinische problemen overeenkomstig met die van bovengenoemde meisjes stierf hij drie dagen na het oplopen van de vergiftiging.

De precieze doses zijn niet bekend. Een dosis van slechts 10 mg is fataal gebleken, terwijl een patiënt die een dosis van 175 mg binnenkreeg met ernstige verschijnselen te maken kreeg, maar wel overleefde. Uiteraard heeft dit met omgevingsfactoren te maken, maar ook genetische verschillen kunnen hieraan ten grondslag liggen[10].

Gevaar voor dieren[bewerken]

Met name in de VS worden dieren vaak getroffen door cantharidine. Wanneer in de zomer de alfalfa in bloei staat, is dit een ideale leefomgeving voor de oliekevers. De alfalfa die in deze periode wordt geoogst zit vol met de kevers. Bovendien worden de kevers tegenwoordig in het hooi gevangen door gebruik van een nieuwe techniek. Zo kan het dus makkelijk gebeuren dat de veestapel de cantharidine uit de kevers binnenkrijgt. Vooral paarden zijn erg gevoelig voor cantharidine, met een minimum lethale dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht. Zelfs 0,45 mg/kg is al dodelijk gebleken[12].

In een medium met succinaat of natrium D,L-beta hydroxybutyrate raakte het oxidatieve fosforyleringssysteem in de mitochondria van rattenlevers ontregeld[10].

Medicinale werking[bewerken]

Verdunde oplossingen van cantharidine kunnen gebruikt worden om wratten[13] of tatoeages te verwijderen en laesies van molluscum contagiosum te behandelen.

Rond 1950 kwam het op de markt als anti-wrattenmiddel maar werd in 1962 afgekeurd door de FDA vanwege productieregulaties. Onlangs is dit gebruik van cantharidine opnieuw geëvalueerd, waardoor het nu op de markt is als een wrattenverwijderaar dat geen littekens veroorzaakt[14].

Cantharidine werkt tegen wratten omdat het ze van de huid af tilt door er een blaar op te veroorzaken. Als de blaar na een paar dagen uitgedroogd is zal de wrat loslaten.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat cantharidine apoptose of PCD (Programmed Cell Death) induceert. Hierdoor zou cantharidine mogelijk als kankerbestrijdend middel kunnen worden ingezet.[15].

Bijwerkingen[bewerken]

Normaal gesproken zou het behandelen van een wrat met cantharidine geen pijn moeten doen. De blaren die ontstaan kunnen wel oncomfortabel zijn. Bij enkele patiënten kan een ring met wratjes om de originele wrat ontstaan. Deze laatstgenoemde bijwerking kan net zo goed ontstaan bij behandelingen met een ander wrattenverwijderend middel. Er is een kans op complicaties wanneer het middel gebruikt wordt om wratten op de voetzolen te behandelen. Daarbij kwamen enkele meldingen van ontstekingen van de lymfevaten en cellulitis naar voren.[14]

Referenties[bewerken]

  1. Robiquet. M. Ann. Chim. 1810, 76, 302-307.
  2. McCormick, J. P.; Carrel, J. E.; Doom, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 8071-8074
  3. Ecology and Biosynthesis of Cantharidin and Palasonin - http://vanilla.ice.mpg.de/departments/OrgChem/topics/of_cantharidin.html
  4. http://www.cmjournal.org/content/2/1/8#IDAFGYBF
  5. Eldridge R, Casida JE (1995). Cantharidin effects on protein phosphatases and the phosphorylation state of phosphoproteins in mice. Toxicol Appl Pharmacol. . PMID:7839375.
  6. AMA Drug Evaluations Annual 1991. American Medical Association .
  7. a b http://www.drugsandpoisons.com/2007/09/cantharidin-spanish-fly-actually-comes.html
  8. Binder R (1979). Malpractice--in dermatology. Cutis; cutaneous medicine for the practitioner 23 (5): 663–6 . PMID:456036.
  9. http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=1478159
  10. a b c d http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+56-25-7
  11. (1954). Cantharidin Poisoning. British Medical Journal: 1405-1506 . PMID:456036.
  12. http://www.addl.purdue.edu/newsletters/2006/Fall/EquineCT.htm]
  13. Epstein WL, Kligman AM (1958). Treatment of warts with cantharidin. A. M. A. archives of dermatology 77 (5): 508–11 . PMID:13519856.
  14. a b http://www.dermnetnz.org/treatments/cantharidine.html
  15. http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/120124600/PDFSTART