Gebruiker:Phacelias/aantekeningen20

De rerum natura (De natuur van de dingen) is een leerdicht in het Latijn van de Romeinse dichter Titus Lucretius Carus (99-55 v.C) in de vorm van een dactylische hexameter in het genre filosofisch epos verdeeld over zes boeken en drie paren.

Het manuscript werd in 1417 ontdekt in een Duits klooster door Poggio Bracciolini die het doorgaf aan zijn vriend Nicolò Niccoli. Deze uitvinder van het cursief deed er dertien jaar over om het manuscript te kopiëren, waarna het vele andere kopieën heeft gekend.

Inhoud

De rerum natura is een lang gedicht waarin verteld wordt over het oneindige universum, de wereld die daarin ontstaan is, de mens die deze wereld bewoont en de mechanismen die hem bewegen en ontroeren. Lucretius nodigt zijn tijdgenoten uit de rede te volgen, bescheiden en met maat een sereen leven te leiden, vrij van vooroordelen, door de werkelijkheid (de natuur van de dingen) te accepteren voor wat zij is.

Zijn materialistisch atomisme voorzag niet in een schepping noch in een leven na de dood en het gedicht heeft deze ideeën in de loop der tijd wijdverspreid.

De rerum natura wordt over het algemeen beschouwd als bestemd voor experts van literaire archeologie. Passages en stelregels worden geciteerd, er worden exegeses uitgevoerd. Maar het verhaal vertelt vooral de menselijke gewaarwording van de vraagtekens die elk denkend wezen zich stelt bij zijn tijd op deze aarde, de pijn haar te moeten verlaten, het geluk dat men kan vinden in deze wereld en bij het mysterie van de reden van ons korte verblijf.

Het is een poëtische reis midden door de menselijke conditie, met als aangekondigd doel rationele kennis te vergaren. Het is een gedicht van de rede gebracht met zoete poesie om de 'onvermijdelijke bitterheden' in de wereld te verzachten.

Bij schizofrenie is het gen voor reeline, RELN, een bijzonder goede indicator voor de diagnose van deze mentale ziekte. Onderdrukking van RELN-expressie kan de dendritische proliferatie beperken, de neurogenese negatief beïnvloeden en kan leiden tot verkeerde neuronale circuits. Verhoogde methylering van het RELN-gen bij patiënten met de diagnose schizofrenie veroorzaakt een belangrijke afname van de expressie van reeline. Met het registreren van de mate van methylering kan het beloop van schizofrenie worden gevolgd.

Mogelijke rol bij aandoeningen

Zoals eerder aangegeven, heeft een verminderde afscheiding van reeline negatieve gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen, maar ook voor het functioneren van het zenuwstelsel bij volwassenen. Wanneer zich een mutatie van het reeline-gen voorgedaan heeft op het chromosoom 7 waardoor er geen transcriptie meer plaatsvindt en geen mRNA gevormd wordt, ontbreekt het eiwit reeline gedeeltelijk of helemaal. De expressie van het reeline-gen kan ook onderdrukt worden door bijvoorbeeld methylatie van het gen, waardoor enzymen en andere eiwitten geen toegang meer hebben tot het gen of de bijbehorende promotor. De hoeveelheid reeline is dan verminderd. Daarnaast zijn er verschillende andere mechanismen waardoor expressie van Reeline veranderd kan worden.

Mutatie

Lissencefalie: Wanneer beide allelen van RELN gemuteerd zijn, is reeline totaal afwezig. In dat geval kan zich lissencefalie voordoen, een aandoening waarbij de kleine hersenen onderontwikkeld zijn, ook bekend als het Norman-Robertssyndrome. Mensen met dit syndroom hebben een ontwikkelingsachterstand, verminderde spierspanning, evenwichts- en coördinatiestoornissen en epileptische insulten. Hieruit blijkt dat reeline cruciaal is voor de normale ontwikkeling van de hersenen.

Schizofrenie: Mutatie van het gen reeline kan schizofrenie tot gevolg hebben. Het reeline-gen kan een enkel-nucleotide polymorfisme bevatten, waarbij slechts een nucleotide gemuteerd is. Bij mensen met een dergelijke mutatie hebben vrouwen 1,4 keer zoveel kans op schizofrenie.

Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zowel genetisch als door de omgeving kan worden veroorzaakt. Op genetisch vlak kan autisme gelinkt worden aan een aantal defecten van het chromosoom 7. Het reeline-gen bevindt zich eveneens op dit chromosoom. Over de rol van reeline bij autisme is echter nog weinig duidelijk. In de post-mortem onderzochte hersenen van mensen met autisme zijn verminderde hoeveelheden reeline aangetroffen. Onderzoek naar het veronderstelde verband tussen reeline en autisme heeft echter alleen tegenstrijdige resultaten opgeleverd.

Volgens een genoombrede associatie-studie met 550.0000 enkel-nucleotide polymorfismen speelt mutatie van het reeline-gen een rol bij otosclerose.

Methylering

Schizofrenie: bij schizofrenie is het gen voor reeline, RELN, een bijzonder goede indicator voor de diagnose van deze mentale ziekte. Onderdrukking van RELN-expressie kan de dendritische proliferatie beperken, de neurogenese negatief beïnvloeden en kan leiden tot verkeerd aangelegde neuronale circuits. Verhoogde methylering van het RELN-gen bij patiënten met de diagnose schizofrenie veroorzaakt een belangrijke afname van de expressie van reeline. Met het registreren van de mate van methylering kan het beloop van schizofrenie worden gevolgd.

Een andere mogelijke oorzaak van de verminderde hoeveelheden mRNA en reeline bij schizofrenie is eveneens epigenetische hypermethylering maar dan van de reeline-gen promotor. Deze bevindingen komen overeen met observaties uit de jaren '60, waaruit bleek dat het toedienen van methionine, dat bijdraagt aan de methylering van het DNA, bij schizofreniepatiënten in 60 tot 70 % van de gevallen leidde tot een ernstige verergering van de symptomen van deze aandoening. Remmers van methylering en remmers van histone deacetylase (zoals valproïnezuur), die er normaal voor zorgen dat de histonen het DNA strakker omwikkelen, maken het RELN gen toegankelijk voor RNA-polymerase en verhogen zo de hoeveelheid reeline-mRNA.

Bipolaire stoornis: In het geval van bipolaire stoornis is de hoeveelheid reeline en GAD67 in de basale ganglia op normaal niveau, terwijl er in de prefrontale cortex sprake is van dezelfde afwijkingen als bij schizofreniepatiënten.

Temporalekwabepilepsie: Een verstoring van de neuronale migratie als gevolg van een verminderde expressie van reeline in het weefsel van de hippocampus heeft bij een deel van de patiënten rechtstreeks verband met de migratie van korrelcellen, en daarmee met epilepsie aan de temporale kwab. Ook daar speelt verhoogde hypermethylering van de reeline-promotor een rol.

Kanker: Bij tumoren verandert vaak het patroon van de DNA-methylering. Hierdoor wordt ook het RELN-gen mogelijk beïnvloed. Volgens een studie wordt bij alvleesklierkanker de expressie van reeline onderdrukt, waardoor ook de signaaltransductie van het eiwit verstoord raakt. Bij kankercellen die het eiwit nog wel exprimeerden leidde het onderdrukken van deze expressie tot een toegenomen metastase. Bij prostaatkanker is de expressie van reeline daarentegen juist aan de hoge kant, en hangt rechtstreeks samen met een hoge Gleasonscore, wat duidt op een agressieve vorm van kanker. De expressie van reeline in de borst geeft een verhoogde overlevingskans. Deze wordt gedeeltelijk gecontroleerd door methylering van de promotor. Reelin is daarom een mogelijk tumorsuppressorgen in de borst.

Andere oorzaken

Depressie. Een verminderde hippocampale plasticiteit kan depressies in de hand werken en kan het gevolg zijn van een verminderde reeline-expressie. Dit zou tevens verband kunnen houden met de veronderstelde rol van corticosteroïden bij depressies.

Ziekte van Alzheimer: De ziekte van Alzheimer gaat gepaard met een veranderd patroon van zowel de reeline-expressie als de glycosylering ervan. De in de cortex van onderzochte alzheimerpatiënten aangetroffen hoeveelheid reeline was 40% hoger dan gebruikelijk, terwijl de hoeveelheid eiwit in het cerebellum hetzelfde was als bij mensen zonder Alzheimer. Het aantal Cajal-Retziuscellen in de eerste corticale laag dat reeline aanmaakt is daarentegen abnormaal laag bij Alzheimer-patiënten, waardoor de synaptogenese negatief wordt beïnvloed.

Intracellulair amyloïde β (Aβ) in niet-gefibrilleerde globulaire vorm heeft een belangrijke rol bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. De glycoproteïne reeline en het intracellulair amyloïde β (Aβ) gaan een directe eiwit-eiwit-interactie aan. Dit suggereert dat reeline kan functioneren als een afvoer voor intracellulair Aβ. Is het Aβ-reeline-complex fysiologisch inert, dan zou dit betekenen dat de neuronen van de entorinale schors met een hoog reeline-niveau beschermd zouden zijn tegen de schadelijke effecten die gepaard gaan met verhoogde intracellulaire Aβ-expressie. Dit komt echter niet overeen met de observatie dat deze neuronen de eerste zijn die sterven wanneer het fenotype Alzheimer zich voordoet.

Een tweede paradox betreft de fosforylering van het eiwit tau. Excessieve fosforylering van tau leidt tot onoplosbare p-tau-aggregaten. De binding van reeline met Aβ vermindert het vermogen van reeline om de fosforylering van tau te induceren. Dit suggereert dat een hoge intracellulaire hoeveelheid reeline zou helpen tegen de vorming van tau-aggregaten. Dit komt echter niet overeen met de observatie dat entorinale schors-neuronen doorgaans de eerste zijn die deze aggregaten vormen bij de ziekte van Alzheimer.

Lissencefalie

Mutaties van het reeline-gen liggen ten grondslag aan een zeldzame vorm van lissencefalie met onderontwikkelde kleine hersenen, die bekend staat als het Norman-Robertssyndroom. Mensen met dit syndroom hebben een ontwikkelingsachterstand, verminderde spierspanning, evenwichts- en coördinatiestoornissen en epileptische insulten. Hieruit blijkt dat reeline essentieel is voor de normale ontwikkeling van de hersenen.

Schizofrenie

Uit post-mortem onderzoek blijkt dat de hersenen van schizofreniepatiënten minder reeline en het bijbehorende mRNAbevatten. Deze vermindering kan oplopen tot 50% en gaat gepaard met een verminderde expressie van het enzym GAD-67. Dit enzym is een katalysator voor het omzetten van glutaminezuur in gamma-aminoboterzuur (GABA). Bijgevolg is de hoeveelheid GABA gereduceerd wat de belangrijkste neurotransmitter met inhiberende werking in de hersenen is.Bij schizofrenie veranderen de hoeveelheden reeline en isovormen in het bloed, wat een belangrijke oorzaak van stemmingsstoornissen zou kunnen zijn.

Methylering van het RELN-gen

Methylering van DNA leidt ertoe dat dit DNA minder toegankelijk wordt voor enzymen of andere eiwitten. Methylering heeft daarom vaak een verlaagde expressie van het gemethyleerde DNA tot gevolg. S-adenosyl-methionine (SAM) is een donor van methylgroepen. Zowel bij schizofrenie als bij bipolaire stoornis is de concentratie SAM in de prefrontale cortex tweemaal zo hoog als bij mensen zonder psychische afwijking. Dit gaat gepaard met een verhoogde expressie van het mRNA voor het enzym DNA methyltransferase-1 dat het DNA methyleert met downregulering van de expressie van reeline tot gevolg.

Een andere mogelijke oorzaak van de verminderde hoeveelheden reeline-mRNA en reeline bij schizofrenie is eveneens epigenetische hypermethylering maar dan van de reeline-gen promotor. Deze bevindingen komen overeen met observaties uit de jaren '60, waaruit bleek dat het toedienen van methionine, dat bijdraagt aan de methylering van het DNA, bij schizofreniepatiënten in 60 tot 70 % van de gevallen leidde tot een ernstige verergering van de symptomen van deze aandoening. Methyleringremmers en remmers van histone deacetylase (zoals valproïnezuur) verhogen de hoeveelheid reeline-mRNA. Behandeling met L-methionine bij muizen leidde tot een downregulatie van de fenotypische expressie van reeline.

Dit alles lijkt de epigenetische hypothese met betrekking tot de rol van reeline in schizofrenie te bevestigen.

Genetische oorzaken

Het reeline-gen bevindt zich in het chromosoomgebied 7q22. Dit gebied wordt verondersteld een rol te spelen bij schizofrenie. Het gen zelf is met schizofrenie in verband gebracht in een uitgebreide studie, waarin bleek dat het polymorfisme rs7341475 het risico op schizofrenie wel bij vrouwen maar niet bij mannen verhoogde. Vrouwen met dit enkel-nucleotide polymorfisme lopen volgens deze studie 1,4x zoveel kans op schizofrenie. Bij families waarin schizofrenie voorkomt zijn variaties in het RELN-allel in verband gebracht met het werkgeheugen.

Een andere studie toont aan dat schizofreniepatiënten in de perifere lymfocyten een verminderde hoeveelheid VLDL-receptoren (VLDLR) hebben. Na een half jaar durende behandeling met antipsychotica steeg de expressie.

Ook de interactie van reeline met bepaalde risicogenen speelt mogelijk een rol bij schizofrenie en andere psychische aandoeningen. Een voorbeeld is de neuronale transcriptiefactor NPAS3, waarvan de verstoring mogelijk de basis vormt voor schizofrenie en achterstanden in het leerproces. Knockout-muizen die dit of het gelijksoortige eiwit NPAS1missen hebben aanzienlijk minder reeline. Een ander voorbeeld is het met schizofrenie verband houdende gen methylenetetrahydrofolate reductase waarvan het product de formatie van methione regelt. Muizen (en vermoedelijk mensen) met een tekort aan dit gen hebben een verminderde hoeveelheid reeline in het cerebellum.

Bipolaire stoornis

Post-mortem onderzoek van menselijke hersenen heeft aangetoond dat een verminderde expressie van het reeline-gen in combinatie met upregulatie van het enzym DNMT1 kenmerkend is voor bipolaire stoornissen in combinatie met psychose. Volgens een onderzoek uit 2006 is bij mensen met een bipolaire stoornis de hoeveelheid DNMT1 en bijgevolg ook de hoeveelheid reeline en GAD67 in de basale ganglia op normaal niveau, terwijl in de prefrontale cortex sprake is van dezelfde afwijkingen als bij schizofreniepatiënten.

In 2009 kwamen aanwijzingen dat veranderingen van het RELN-gen (SNP rs362719) specifiek verband houden met bipolaire stoornis bij vrouwen.

Depressie

Een verminderde hippocampale plasticiteit werkt depressies in de hand en kan het gevolg zijn van een verminderde reeline-expressie. Dit zou tevens verband kunnen houden met de veronderstelde rol van corticosteroïden bij depressies.

Autisme

Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zowel genetisch als door de omgeving kan worden veroorzaakt. Op genetisch vlak kan autisme gelinkt worden aan een aantal defecten aan chromosoom 7. Het reeline-gen bevindt zich eveneens op dit chromosoom. Over de rol van reeline bij autisme is echter nog weinig duidelijk. In de post-mortem onderzochte hersenen van mensen met autisme zijn verminderde hoeveelheden reeline aangetroffen. Onderzoek naar het veronderstelde verband tussen reeline en autisme heeft echter tot nu toe alleen tegenstrijdige resultaten opgeleverd.

Temporalekwabepilepsie

Een verstoring van de neuronale migratie als gevolg van een verminderde expressie van reeline in het weefsel van de hippocampus lijkt bij een deel van de patiënten rechtstreeks verband te houden met de migratie van korrelcellen, en daarmee met epilepsie aan de temporale kwab. Ook daar speelt verhoogde hypermethylering van de reeline-promotor een rol.

Uit ander onderzoek blijkt dat reeline bij ratten en andere knaagdieren de migratie van progenitorcellen van korrelcellen (DGC) aanstuurt en zo de integratie van deze cellen in de gyrus dentatus regelt. Dit gebeurt zowel bij ongeboren als bij volwassen exemplaren. Dissociatie van de migrerende neuroblasten zonder reeline verloopt niet goed. DGC-cellen spelen op hun beurt een grote rol bij epileptische aanvallen.

In een door middel van kaïnezuur opgewekt experimenteel epilepsiemodel bij muizen heeft toegediend reeline de voor temporalekwabepilepsie typische verspreiding van DGC-cellen als gevolg van een verstoorde migratie voorkomen.

Ziekte van Alzheimer

Volgens een studie gaat de ziekte van Alzheimer gepaard met een veranderd patroon van zowel de reeline-expressie als de glycosylering. De in de cortex van onderzochte alzheimerpatiënten aangetroffen hoeveelheid reeline was 40% hoger dan gebruikelijk, terwijl de hoeveelheid eiwit in het cerebellum hetzelfde was als bij mensen zonder Alzheimer. Dit komt overeen met een eerdere studie van het expressiepatroon bij dubbel-transgene muizen waarbij zowel APP als presinilinesworden geëxprimeerd. Het aantal Cajal-Retziuscellen in de eerste corticale laag dat reeline aanmaakt is daarentegen abnormaal laag bij Alzheimer-patiënten, waardoor de synaptogenese negatief wordt beïnvloed.

Een uitgebreide studie uit 2008 toonde aan dat veranderingen in het RELN-gen bij vrouwen verband zou houden met een toegenomen kans op Alzheimer. Reeline interageert met het amyloïde precursor eiwit, wat de ontwikkeling van neurieten stimuleert. Ook gaat het mogelijk de beta- amyloïde geïnduceerde onderdrukking van de goede werking van NMDA-receptoren tegen.

Kanker

Zie Kanker voor het hoofdartikel over dit onderwerp.

Bij tumoren verandert vaak het patroon van de DNA-methylering. Hierdoor wordt ook het RELN-gen mogelijk beïnvloed. Volgens een studie wordt bij alvleesklierkanker de expressie van reeline onderdrukt, waardoor ook de pathway van het eiwit verstoord raakt. Bij kankercellen die het eiwit nog wel exprimeerden leidde het onderdrukken van deze expressie tot een toegenomen metastase. Bij prostaatkanker blijkt de expressie van reeline daarentegen juist aan de hoge kant te zijn, en bovendien rechtstreeks samen te hangen met een hoge Gleasonscore, die duidt op een agressieve vorm van kanker. Ook bij retinoblastoom is uit weefselstudie een verhoogde expressie van onder meer het reelinegen gebleken.

Andere ziekten

Volgens een genoombrede associatie-studie met 550.0000 enkel-nucleotide polymorfismen speelt mutatie van het reeline-gen een rol bij otosclerose.

Nieuw onderzoek bij muizen heeft uitgewezen dat een verhoogde expressie van zowel DAB1 als RELN mogelijk een rol speelt bij het beschermen tegen cerebrale malaria. Bij muizen die weerstand bieden tegen malaria remt de activering van het RELN vermoedelijk de beschadiging van zenuwcellen en de Tau-fosforylering.

Reeline en psychofarmaca

Bronnen, noten en/of referenties