Valproïnezuur

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Esculaap     Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Valproïnezuur
Valproic acid.svg
2-propylpentaanzuur
Gebruik
Geneesmiddelengroep Anti-epileptica
Merknamen Depakine; merkloos
Databanken
CAS-nummer 99-66-1
ATC-code N03AG01
PubChem 3121
DrugBank DB00313
Chemische gegevens
Formule C8H16O2
Molaire massa 144,21 g/mol
Dichtheid 0,904 g/cm³
Portaal  Portaalicoon   Geneeskunde

Valproïnezuur (2-propylpentaanzuur) of natriumvalproaat is een niet-natuurlijk voorkomend vertakt vetzuur. Valproïnezuur en haar zout (valproaat) - worden in de geneeskunde gebruikt als een anti-epilepticum. Het middel kwam in 1968 op de markt onder de merknaam Depakine. Omdat van dit geneesmiddel het patent ondertussen verlopen is, zijn er ook merkloze geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof op de markt.

Geschiedenis[bewerken]

De eerste synthese van valproïnezuur vond plaats in 1882, toen Beverly Burton het synthetiseerde als een analoog van valeriaanzuur, dat van nature in valeriaan voorkomt. Decennialang werd het zuur uitsluitend in laboratoria als 'metabolisch inert' oplosmiddel voor in water onoplosbare organische verbindingen ingezet. Bij het onderzoek naar de anticonvulsieve werking van verschillende, in valproïnezuur opgeloste, khellininederivaten ontdekte de Franse onderzoeker Pierre Eymard in 1962 bij toeval dat niet de opgeloste stoffen, maar het oplosmiddel verantwoordelijk was voor het farmacologisch effect van valproïnezuur. In 1967 werd het in Frankrijk goedgekeurd als anti-epilepticum. Inmiddels is valproïnezuur uitgegroeid tot het meest voorgeschreven anti-epilepticum wereldwijd.

Synthese[bewerken]

Uitgangsmaterialen voor de synthese van valproïnezuur zijn ethylcyaanacetaat en twee equivalenten 1-broompropaan. Deze reageren met de toevoeging van natriumethanolaat, over een enolaat, naar α,α-dipropylcyanoazijnzuurester. In een basisch milieu ontstaat na estersplitsing en decarboxylering dipropylacetonitril. Dit kan door hydrolyse in valproïnezuur omgezet worden
Synthese van valproïnezuur

Als alternatief kan valproïnezuur worden geproduceerd door een malonzuurestersynthese Daartoe wordt malonaat met twee equivalenten 1-broompropaan omgezet en de resulterende gedisubstitueerde esters verzeept en gedecarboxyleerd.

Werkingsmechanisme[bewerken]

Valproïnezuur werkt op verschillende manieren in het menselijk organisme. Een belangrijk werkingsmechanisme omvat verhoogde neurotransmissie van GABA.

Toch zijn in de afgelopen jaren verschillende andere werkingsmechanismen voor valproïnezuur geopperd:

  • Voor zijn anti-epileptisch effect is onder meer de blokkade van prikkelende ionkanalen (spanningsafhankelijke natriumkanalen en calciumkanalen) verantwoordelijk.
  • Valproïnezuur is een remmer van het enzym histondeacetylase 1 (HDAC1), waardoor het tot de groep histondeacetylaseremmers behoort. HDI's hebben een lange geschiedenis van gebruik in de psychiatrie en neurologie als stemmingsstabilisatoren en anti-epileptica. Meer recent worden ze onderzocht als mogelijke behandelingen voor kanker en ontstekingsziekten.
  • Valproïnezuur fungeert epigenetisch, dat wil zeggen, het grijpt via acetyleringen in het epigenetische systeem in. Dientengevolge wordt de activiteit van individuele cellen en genen beïnvloed.

Valproïnezuur wordt goed geabsorbeerd door het lichaam en kan oraal en intraveneus worden toegediend. De halveringstijd is tussen 12 en 16 uur. Bij gelijktijdige toediening van andere anti-epileptica, zoals fenytoïne of carbamazepine kan de halveringstijd omlaag gaan naar circa vier tot negen uur.

Toepassingen[bewerken]

Valproïnezuur wordt gebruikt:

  • Het is een middel van eerste keus bij de behandeling van partiële epilepsie, de idiopathische vorm van gegeneraliseerde epilepsie, myoklonieën en bij absences. empirische waarneming: na instelling van de patiënt door de arts leidt valproïnezuur in ongeveer bij ongeveer zes op de tien patiënten tot langdurig aanvalsvrij zijn.
  • Voor de behandeling van manische perioden bij bipolaire stoornis
  • Aangezien valproïnezuur een stemming- en impulsstabiliserend effect heeft, zou het ook van nut kunnen zijn bij refractaire depressie evenals ter vermijding van agressieve impulsen.
  • Aanvullende behandeling bij schizofrene psychosen, met name schizoaffectieve stoornissen.
  • Ter vermijding van terugval bij ontwenning van van alcohol- en drugsgebruik.
  • Als migraineprofylaxe (dit is niet-geregistreerd gebruik)
  • Bij de preventieve behandeling van clusterhoofdpijn (dit is eveneens niet-geregistreerd gebruik).[1]

Toedieningsvormen[bewerken]

Valproïnezuur is beschikbaar in verschillende toedieningsvormen. De toevoeging chrono duidt op gereguleerde afgifte: de werkzame stof komt langzamer en zeer regelmatig vrij uit het tablet. Bij een gewoon tablet is de concentratie van de stof in het bloed het hoogst 1 tot 6 uur na inname, bij chrono tabletten is dat pas na 6 tot 10 uur. De toevoegingen enteric en zuur zijn gegeven aan maagsapresistente tabletten, dat zijn tabletten die een coating hebben die pas in de darm oplost. Hierdoor is de werkzame stof beschermd tegen de zure maaginhoud.

Interacties[bewerken]

Als enzymremmer vertraagt valproïnezuur de afbraak van bepaalde stoffen, zodat een aanpassing van de dosering kan nodig zijn. Dit is onder meer het geval bij het anti-epilepticum primidon, zijn metaboliet fenobarbital en lamotrigine. Omgekeerd kunnen fenobarbital, fenytoïne, primidon en carbamazepine door hun enzyminducerend effect de werking en uitscheiding van valproïnezuur versnellen. Valproïnezuur kan eveneens de albuminebinding van fenytoïne verminderen. Bij combinatietherapie met acetylsalicylzuur of anticoagulantia is er een verhoogd bloedingsrisico. Alcoholgebruik tijdens de behandeling heeft een potentieel verhoogd hepatotoxisch effect en wordt daarom (in de bijlsuiter) afgeraden.

Valproïnezuur remt de mitochondriale bèta-oxidatie van vetzuren (zowel langketenige als middellange keten).

Verder kan valproïnezuur een reactie aangaan met carnitine-acyltransferases. Deze reactie kan leiden tot een carnitinedeficiëntie en in potentie aanleiding geven tot verschijnselen die lijken op het Syndroom van Reye via blokkade van de productie van ketolichamen, welke fungeren als een alternatieve energiebron voor de hersenen, vooral in een toestand van hypoglykemie. Ook het gebruik van andere anti-epileptica, zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne kan gepaard gaan met verlaagde carnitineconcentraties. Het meten van de carnitineniveaus, evenals het monitoren op tekenen van carnitinedeficiëntie, kan op zijn plaats zijn bij risicopatiënten. Met name bij combinatietherapie met andere anti-epileptica, ketogeen dieet of bij verminderde energieinname door ziekte. Er zijn aanwijzingen dat therapie met L-carnitine de negatieve gevolgen van overdosering met valproïnezuur kan tegengaan.[2][3]

Bijwerkingen[bewerken]

Voordelig in de behandeling is dat valproïnezuur niet sederend werkt en vaak ook aanslaat bij niet herkende idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Naast enkele ongevaarlijke en tijdelijke bijwerkingen kan de behandeling met valproïnezuur tot onaanvaardbare bijwerkingen leiden, die het noodzakelijk maken de behandeling te staken:

De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, tremor, voedingsproblemen (lage of overmatige eetlust), diarree, overmatige speekselvorming en tijdelijke haaruitval.

Af en toe treden gehoorverlies, hoofdpijn, vermindering van spierspanning / hypotonie, onvaste gang, overmatige activiteit, stupor, oedeem en verwarring op.

Zelden ontwikkelt zich een chronische ziekte van de hersenen met storingen van cognitieve prestaties (encefalopathie). Dit laatste fenomeen is vooral bij langdurige therapie waargenomen en gaat dan vaak gepaard met meer epileptische aanvallen en ernstige systemische veranderingen in het EEG.

Bij vrouwen kan gebruik van valproïnezuur leiden tot polycysteus-ovariumsyndroom. Vooral aan het begin van de behandeling kan buikpijn, misselijkheid, braken en vermoeidheid optreden.

Vaak is er een verandering in het bloedbeeld, bijvoorbeeld een vermindering van bloedplaatjes (trombocytopenie) en enzymremming. Valproïnezuur kan ook invloed hebben op de bloedstolling, wat kan leiden tot een verhoogde bloedingsneiging. In zeldzamer gevallen, is er een nierfunktiestoring in de vorm van het syndroom van Fanconi, schade aan de lever (soms met dodelijke afloop), of pancreas (ook met een aantal dodelijke afloop / met name in aanwezigheid van een stofwisselingsziekte en bij combinatietherapie met andere geneesmiddelen).

Zwangerschap[bewerken]

Bij vrouwen die valproïnezuur gebruiken tijdens de zwangerschap komen vaker misvormingen bij het kind voor, waaronder een open ruggetje. Ook cognitieve ontwikkelingsstoornissen en autisme komen vaker voor bij deze groep. Valproïnezuur kan bij proefdieren symptomen veroorzaken die sterk lijken op autisme.[4]

Naast de misvormingen zijn er ook aanwijzingen voor een dosisafhankelijke cognitieve vermindering bij de nakomelingen door gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap. Kinderen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap met valproïnezuur is behandeld, blijken een lager verbaal intelligentiequotiënt te hebben dan de nakomelingen die niet prenataal in aanraking met dit medicijn zijn gekomen.[5] In de basisschoolleeftijd treden problemen op in met name de verbale vaardigheden en het geheugen.

Er moet echter van worden uitgegaan dat een epileptische aanval tijdens de zwangerschap gevaarlijk zijn voor zowel moeder als kind. Hoe zich te gedragen tijdens een geplande of bestaande zwangerschap en of de medicijnen moeten worden veranderd, kan het beste worden bepaald bij een medisch consult. Bij inname van valproïnezuur tijdens de zwangerschap kan eventueel een gespecialiseerde prenatale controle worden uitgevoerd om mogelijke neuralebuisdefecten en andere symptomen van misvorming te kunnen herkennen.

Uit dierexperimenteel onderzoek komen aanwijzingen dat Panax ginseng en spirulina de teratogene effecten van valproïnezuur kunnen verminderen.[6][7]

Bij zuigelingen kan valproïnezuur alleen in uitzonderingsgevallen worden toegepast, bijvoorbeeld wanneer andere anti-epileptica niet kunnen worden gebruikt.

Externe links[bewerken]

Bronnen, noten en/of referenties
  1. Aanbeveling van de Duitse Migraine en Hoofdpijn Vereniging
  2. (en) Perrott J, Murphy NG, Zed PJ L-carnitine for acute valproic acid overdose: a systematic review of published cases. Annals of Pharmacotherapy. 2010 Jul;44(7-8):1287–93. DOI:10.1345/aph.1P135. PMID 20587742. In dit onderzoek wordt geadviseerd om eenmalig intraveneus 100 mg carnitine per kg lichaamsgewicht toe te dienen, gevolgd door infusies van 50 mg / kg (maximaal 3 g per dosis) iedere 8 uur daarna, wat moet worden volgehouden totdat de ammonianiveaus afnemen en de patiënt tekenen van klinische verbetering vertoont of totdat bijwerkingen ontstaan​​ die zijn geassocieerd met l-carnitinegebruik.
  3. (en) Papaseit E, Farré M, López MJ, Clemente C, Campodarve I A case of acute valproic acid poisoning treated successfully with L-carnitine. Eur J Emerg Med. 2012 Feb;19(1):57–8. DOI:10.1097/MEJ.0b013e328345d67e. PMID 22223129.
  4. (en) Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1696–703.. DOI:10.1001/jama.2013.2270. PMID 23613074. Gratis volledige artikel: http://www.turkpsikiyatri.org/arsiv/ChildhoodAutism_Valproate_JAMA_joc130027_1696_1703.pdf
  5. (en) Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2004 Nov;75(11):1575–83. DOI:10.1136/jnnp.2003.029132. PMID 15491979. Gratis volledige artikel: http://jnnp.bmj.com/content/75/11/1575.long
  6. (en) Kim P, Park JH, Kwon KJ, Kim KC, Kim HJ, Lee JM, et al. Effects of Korean red ginseng extracts on neural tube defects and impairment of social interaction induced by prenatal exposure to valproic acid. Food and Chemical Toxicology 2013 Jan;51:288–96. DOI:10.1016/j.fct.2012.10.011. PMID 23104247.
  7. (en) Escalona-Cardoso GN, Paniagua-Castro N, Pérez-Pastén R, Chamorro-Cevallos G. Spirulina (arthrospira) protects against valproic acid-induced neural tube defects in mice. J Med Food. 2012 Dec;15(12):1103–8. DOI:10.1089/jmf.2012.0057. PMID 23134463.