Aconitine

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
(Doorverwezen vanaf Akoniet)
Ga naar: navigatie, zoeken
Aconitine
Structuurformule en molecuulmodel
Structuurformule van aconitine
Structuurformule van aconitine
Algemeen
Molecuulformule
     (uitleg)
C34H47NO11
IUPAC-naam 20-ethyl-3α,13,15α-trihydroxy-1α,6α,16β-trimethoxy-4-(methoxymethyl)aconitaan-8,14α-diyl-8-acetaat-14-benzoaat
Molmassa 645,73708 g/mol
SMILES
CCN1CC2(C(CC­(C34C2C(C(C31)C5(C6C4CC­(C6OC(=O)C7=CC=CC=C7)­(C(C5O)OC)O)OC­(=O)C)OC)OC)O)COC
InChI
1/C34H47NO11/ c1-7-35-15-31 (16-41-3)20(37) 13-21(42-4) 33-19-14-32 (40)28(45-30(39) 18-11-9-8-10-12-18)22 (19)34(46-17(2) 36,27(38) 29(32)44-6)23 (26(33)35) 24(43-5)25(31)33/h8-12, 19-29,37-38, 40H,7,13-16H2,1-6H3/ t19-,20-,21+,22-,23+, 24+,25-,26u, 27+,28-,29+,31+, 32-,33+,34-/m1/s1
CAS-nummer 302-27-2
EG-nummer 206-121-7
PubChem 245005
Beschrijving Fijne witte kristallen
Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen
Toxisch
Gevaar
H-zinnen H300 - H330
EUH-zinnen geen
P-zinnen P260 - P264 - P284 - P310
EG-Index-nummer 614-008-00-2
Fysische eigenschappen
Aggregatietoestand vast
Kleur wit
Smeltpunt 204 °C
Goed oplosbaar in benzeen, chloroform, ethanol
Slecht oplosbaar in water
Waar mogelijk zijn SI-eenheden gebruikt. Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde

Aconitine is een alkaloïde afkomstig van het plantengenus Aconitum (Monnikskap), behorende tot de orde Ranunculaceae, de ranonkelfamilie.

Geschiedenis[bewerken]

Aconitine is zeer giftig en wordt in de moderne geneeskunde niet gebruikt. De giftige toepassing kwam al voor in vroege beschavingen: volgens de Griekse koning Aegus, die ongewild zijn zoon doodde met het kruid, is het afkomstig van het speeksel van de hellehond Cerberus dat terecht kwam op vruchtbare grond. Hieruit ontstonden de planten, die toxische eigenschappen ontwikkelden.

In het oude China en India werd het gif op pijlpunten aangebracht, en in de Middeleeuwen werd het als medicijn toegepast voor een scala van aandoeningen.[1]

Scheikunde[bewerken]

Aconitine behoort tot de groepen van de alkaloïden. Een alkaloïde is een natuurlijk voorkomende, organische stof die een stikstof in een negatieve oxidatietoestand bevat.[2] Sommige alkaloïden worden gebruikt als genotmiddel of hebben toepassingen in de geneeskunde. Voorbeelden hiervan zijn morfine, cocaïne en cafeïne.

Metabolisme[bewerken]

Over de biotransformatie van aconitine bij mensen is vrij weinig bekend; de producten komen in zeer kleine concentraties voor, omdat alleen lage doseringen toegepast kunnen worden. Bij onderzoek met proefdieren kunnen grotere doseringen worden gebruikt zodat grotere concentraties metabolieten ontstaan.

In een Chinees onderzoek in 2005 voor het karakteriseren van de metabolieten en het bepalen van de betrokken enzymen werden ratten gebruikt. De ratten werd een dosis aconitine toegediend en hierna werden de levertjes geprepareerd voor analyse met HPLC. Uit de data bleek dat er 6 metabolieten ontstonden, de verwachte structuren staan in figuur 1.

Metaboliet Naam
M1 O-demethylaconitine
M2 16-O-demethylaconitine
M3 O-didemethylaconitine
M4 N-di-ethylaconitine
M5 8-O-deacetylaconitine
M6 Dehydro-aconitine

Biotransformatie van aconitine wordt gemediëerd door subenzymen van cytochroom P450. Welke precies betrokken zijn bij het proces is niet geheel bekend, omdat er verschillen zijn tussen organismen. De belangrijkste metabolische paden zijn O-demethylation en N-deethylation en de formatie van de metabolieten is afhankelijk van de aanwezigheid van NADPH.[3]

Toxicologie[bewerken]

Symptomen[bewerken]

Aconitine heeft verschillende toxische effecten. Na blootstelling aan aconitine zijn de volgende symptomen bekend: verdoofd gevoel, tinteling, misselijkheid, overgeven, duizeligheid, hartkloppingen, fibrillatie van hart- en skeletspieren, lage bloeddruk, hartritmestoornis, shock en coma.[4][5]

Letale dosis[bewerken]

De letale dosis voor muizen is 1,8 mg/kg en het aconitine zal zich voornamelijk in de nieren en lever bevinden. In mensen is hier niet veel over bekend maar de minimale lethale dosis ligt tussen 2 tot 6 mg. Therapeutische en toxische effecten beginnen al bij zeer lage concentraties. Bij 0,1 μM is al een effect waarneembaar.[3]

Werkingsmechanisme[bewerken]

Aconitine bindt aan een receptor op de alfa-subunit van Na+-kanalen in het plasmamembraan. De alfa-subunit is betrokken bij de voltageafhankelijkheid van activatie en inactivatie. Door binding met aconitine wordt de inactivatie van het Na+-kanaal geblokkeerd. Doordat het kanaal constant actief blijft, zal de rust-membraanpotentiaal negatiever worden. Door binding van aconitine wordt ook de ionselectiviteit van het kanaal veranderd.[6] Doordat de membraanpotentiaal langzamer gerepolariseerd wordt, zullen er in de neuronen minder actiepotentialen plaatsvinden. Het gevolg hiervan is het verdoofde gevoel en de andere symptomen.

Aconitine remt de werking van acetylcholinesterase, het enzym dat acetylcholine omzet in de inactieve metabolieten choline en acetaat, waardoor er bij lage concentraties aconitine veel acetylcholine vrijkomt in de synapsspleet, dit verhoogt de spanning in de spier. Een hoge concentratie aconitine zorgt ervoor dat er weinig acetylcholine vrij komt en de spierspanning zal dan afnemen.[7]

Door constante activatie van het natriumkanaal, wordt de verandering van de elektrische potentiaal, veroorzaakt door ionentransport, groter. Dit is te voorkomen door de Ca2+-concentratie te verlagen of door aanwezigheid van remmers van proteïn kinase C en proteïn kinase II.[8]

Behandeling[bewerken]

Er is geen behandeling waarvan bewezen is dat hij helpt tegen aconitine vergiftiging. Wel is er vanuit de Kampo-geneeskunde een behandeling met Go-rei-san extracten, die mogelijk zorgt voor volledige genezing.[9]

Farmacologie[bewerken]

Farmaceutische werking[bewerken]

Er is een geringe marge bij het gebruik van aconitine in medicijnen tussen het therapeutisch pijnstillende effect en het cardiotoxische effect. Het vindt in de westerse geneeskunde geen toepassing.

Kampo-geneeskunde[bewerken]

Deze vorm van traditionele geneeskunde is voornamelijk gebaseerd op gebruik van kruiden, maar houdt ook toepassing van acupunctuur en moxatherapie in. De vorm van therapie wordt nu voornamelijk toegepast in Japan. Door formele erkenning door het ministerie van gezondheid in Japan van een aantal van de Chinese kruidenformules zijn deze zelfs gedekt door de nationale gezondheidszorg. Aconitine is een van de kruiden die gebruikt wordt in de medicijnen; het wordt gebruikt in een middel tegen impotentie, rugpijn, hypertensie en bij problemen met het urinale systeem. Ook wordt het gebruikt in een medicijn tegen een slechte vertering, bij slechte vitaliteit, diarree en buikpijn.[10]

Externe links[bewerken]

  • (en) Gegevens van Aconitine in de GESTIS-stoffendatabank van het Duitse Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (IFA) (JavaScript vereist)
Bronnen, noten en/of referenties
  1. Aconitine Poisoning
  2. - cor* A. Ameri The effects of Aconitum alkaloids on the central nervous system, Elsevier Science Ltd, 1998
  3. a b Y. Wanga, S. Wangb, Y. Liua, L. Yanc, G. Douc en Y Gao Characterization of metabolites and cytochrome P450 isoforms involved in the microsomal metabolism of aconitine, 2006
  4. [H. Schmidt, O. Schmitt, Effect of aconitine on the sodium permeability of the node of Ranvier, feb 1974.]
  5. [www.1911encyclopedia.org/Aconite Classic Encyclopedia]
  6. [W.A. Catterall, Structure and function of voltage-sensitive ion channels., Science 242, pp. 50-61, 1988]
  7. Okazaki, M Kimura, I Kimura, M Aconitine-induced increase and decrease of acetylcholine release in the mouse phrenic nerve-hemidiaphragm muscle preparation, Jpn-J-Pharmacol. 1994 Dec; 66(4): 421-6
  8. [A. Ameri, T. Peters, Calcium-dependent, sustained enhancement of excitability during washout of aconitine in rat hippocampal slices., Exp. Brain Res. 114 pp 518-524, 1996]
  9. MATSUZAKI SHIGERU Aconitine Poisoning Successfully Treated with Kampo-Medicine - A Case Report. Japanese Journal of Oriental Medicine 50 1, pp.67-72, 1999
  10. Kampo geneeskunde