Nicotinamide-adenine-dinucleotide
| Nicotinamide-adenine-dinucleotide | ||||
|---|---|---|---|---|
| Structuurformule en molecuulmodel | ||||
 | ||||
▵ Structuurformule van geoxideerd NAD+ | ||||
 | ||||
▵ Molecuulmodel van geoxideerd NAD+ | ||||
| Algemeen | ||||
| Chemische formule | C21H27N7O14P2 | |||
| IUPAC-naam | Nicotinamide-adenine-dinucleotide | |||
| Andere namen | onder andere: [1]
| |||
| Molaire massa | 663.43 g/mol | |||
| CAS-nummer | 53-84-9 | |||
| PubChem | 925 | |||
| Wikidata | Q12499775 | |||
| Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen | ||||
| Hygroscopisch? | Ja | |||
| Fysische eigenschappen | ||||
| Aggregatietoestand | vast | |||
| Kleur | wit | |||
| Smeltpunt | 160 °C | |||
| Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar). | ||||
| ||||
Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) is een co-enzym dat in de cellen van alle organismen functioneert als biochemische elektronendrager. Het is een groot organisch molecuul dat met behulp van een enzym een bepaalde chemische reactie kan laten verlopen. NAD kan in twee vormen bestaan: als oxidator en als reductor. In de eerste toestand, die wordt aangeduid als NAD+, kan NAD elektronen opnemen. In de tweede vorm kan het elektronen afstaan; deze toestand wordt aangeduid als NADH.
NAD is van belang bij diverse metabole reacties, met name in de energiehuishouding van de cel. Op moleculair niveau is de stofwisseling van een organisme te beschouwen als een aaneenschakeling van redoxreacties: voortdurende omzettingen van chemische energie. NAD vervult in deze reacties een hoofdrol als elektronendrager. NAD+ neemt daarbij elektronen op uit voedingsstoffen zoals suikers en vetzuren. Het NADH dat zo ontstaat geeft vervolgens de elektronen af in diverse cellulaire processen die het organisme in leven houden.
In de recente biomedische wetenschap is er toenemende belangstelling ontstaan voor de rol van NAD+ in fysiologische veroudering en metabole regulatie. In sommige weefsels van het menselijk lichaam, zoals de spieren, is duidelijk dat de NAD-niveaus dalen naarmate de leeftijd vordert.[2] Er zijn echter geen sterke bewijzen dat NAD+-verhogende supplementen daadwerkelijk hier verschil in kunnen maken of gezondheidswinst opleveren.[3][4]
Biochemie
[bewerken | brontekst bewerken]Structuur en reactie
[bewerken | brontekst bewerken]Nicotinamide-adenine-dinucleotide is, zoals alle dinucleotiden, opgebouwd uit twee ribonucleotiden die met elkaar verbonden zijn door een fosforbrug: een covalente binding tussen de twee fosfaatgroepen. Beide nucleotiden bevatten een ribose waaraan op de 1'-positie een nucleobase is gehecht. De ene nucleobase van NAD is een nicotinamide, de andere een adenine.[a] Het nicotinamine-deel kan in twee oriëntaties aan de 1'-positie gebonden zijn. Dit maakt dat NAD+ in twee mogelijke diastereomeren (spiegelbeeldisomeren) kan voorkomen. Alleen de β-nicotinamide-diastereomeer van NAD+ is fysiologisch actief.
Tijdens stofwisselingsprocessen neemt NAD+ twee elektronen op en geeft deze door aan een ander molecuul.[7] De opname van twee elektronen gaat – zoals in veel organische redoxreacties – samen met de opname van twee waterstofionen (H+), zodat NADH wordt gevormd. In deze reactie, samengevat in onderstaande vergelijking, komen de waterstofionen vrij in de vorm van een hydride-ion (H–) en een proton (H+). Het proton komt vrij in de oplossing, het hydride-ion wordt overgedragen aan de nicotinamine-ring. De reactant RH2 wordt geoxideerd tot R en NAD wordt gereduceerd tot NADH.
![{\displaystyle {\mathrm {RH} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}{}+{}\mathrm {NAD} {\vphantom {A}}^{+}{}\mathrel {\longrightarrow } {}\mathrm {NADH} {}+{}\mathrm {H} {\vphantom {A}}^{+}{}+{}\mathrm {R} }}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/848f49e54fe2903f5bac5bb24316aea53fa3d272)
De elektronen die in deze reactie worden uitgewisseld, worden overgedragen naar verschillende delen van de nicotinamine-ring. Een van de elektronen gaat naar het positief geladen stikstofatoom, het andere gaat naar het koolstofatoom op de 4’-positie (tegenover de stikstof), zodat daar een dubbele binding openbreekt. Het standaard-redoxpotentiaal van NAD/NADH is −0,320 volt,[8] wat het een sterk reducerend vermogen geeft.[c] De reactie is onder fysiologische omstandigheden eenvoudig omkeerbaar: NADH oxideert vlot tot NAD+. Dit betekent dat het co-enzym continu kan circuleren tussen de vormen NAD+ en NADH zonder dat het in een reactie wordt verbruikt.[9]
Fysische eigenschappen
[bewerken | brontekst bewerken]
NAD is een amorfe stof die in poedervorm voorkomt en over het algemeen een witachtig uiterlijk heeft. De stof is hygroscopisch en is zeer goed oplosbaar in water (50 mg/ml).[10] Vast NAD is stabiel wanneer het droog en donker wordt opgeslagen. Oplossingen van NAD in water zijn enkele dagen stabiel bij 4°C en bij neutrale pH, maar de stof hydrolyseert snel in warme of alkalische omstandigheden. Ontbonden NAD kan worden gebruikt als enzymremmer.[11]
Zowel NAD+ als NADH absorberen ultraviolet licht door de aanwezigheid van adenine. De piekabsorptie van NAD+ ligt bij een golflengte van 259 nm, met een bijbehorende extinctiecoëfficiënt van 16.900 M−1 cm−1. NADH absorbeert ook hogere golflengtes: de tweede piek bevindt zich rond de 339 nanometer. De extinctiecoëfficiënt van NADH bedraagt 6.220.[12] Het verschil in absorptie tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van NAD wordt vaak benut tijdens enzym-assays (uv-spectroscopie).
NAD+ en NADH verschillen ook in fluorescentie. Opgelost NADH heeft een emissiepiek van 460 nm met een fluorescentietijd van 0,4 nanoseconden. De geoxideerde vorm vertoont geen intrinsieke fluorescentie.[13] De mate van fluorescentie verandert wanneer NAD bindt aan eiwitten. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden voor het meten van de dissociatieconstante (KD). Daarnaast wordt de fluorescentie gebruikt om de stofwisselingsactiviteit van levende cellen te bepalen met behulp van fluorescentiemicroscopie.[14]
Verschil met NADP
[bewerken | brontekst bewerken]NAD wordt vaak in een adem genoemd met NADP, voluit nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat. NADP wordt uit NAD gevormd door toevoeging van een fosfaatgroep aan een van de ribosen. NAD en NADP werken mechanistisch volgens vergelijkbare principes. NADP wordt echter gebruikt als co-enzym bij fotosynthese en enkele assimilatiereacties zoals de synthese van vetzuren, terwijl NAD voornamelijk een rol speelt bij celademhaling. NAD en NADP functioneren in vele honderden enzymatische reacties, en komen voor in alle vormen van leven.[15]
Synthese
[bewerken | brontekst bewerken]Synthese uit aminozuren
[bewerken | brontekst bewerken]
De meeste organismen kunnen NAD zelf synthetiseren uit eenvoudigere precursors.[7] Hoe de syntheseroute precies in elkaar zitten verschilt, maar een algemeen kenmerk is de vorming van de precursor chinolinezuur (QA). Chinolinezuur wordt in dieren en bepaalde bacteriën gevormd uit het aminozuur tryptofaan (Trp),[16] in planten en veel micro-organismen uit asparaginezuur.[17] Het gevormde chinolinezuur wordt vervolgens omgezet in nicotinezuur-mononucleotide (NaMN) door overdracht van een fosforibose. Toevoeging van adenylaat aan dit molecuul leidt tot de vorming van een dinucleotide, waarvan de ene nucleotide adenine en de andere nicotinezuur draagt, afgekort NaAD. Ten slotte wordt het nicotinezuur in NaAD geamideerd tot nicotinamide (Nam), zodat het functionele NAD ontstaat.[7]
NAD kan op zijn beurt ook worden omgezet in nieuwe verbindingen. NADP, een assimilerend co-enzym dat sterk lijkt op NAD, ontstaat door fosforylering (koppeling van een fosfaatgroep) van NAD door het enzym NAD+-kinase. Bij de meeste organismen is de fosfaatgroep afkomstig van het energiedragermolecuul ATP. Sommige bacteriën, zoals de tuberculosebacterie, gebruiken anorganisch polyfosfaat uit hun omgeving als fosfaatbron hiervoor.[18]
Synthese uit salvage
[bewerken | brontekst bewerken]
Meer informatie: Salvage van nucleotidenSommige cellen zijn niet in staat om NAD de novo te synthetiseren uit aminozuren. Om toch aan het co-enzym te komen, ondergaan verbindingen die in structuur overeenkomen met NAD – bijvoorbeeld verbindingen met een pyridine-ring – een zogenaamde salvage-route. In zoogdieren wordt bijna alle NAD+ in het lichaam via een salvage-route gerecycled uit het vitamine nicotinezuur (Na). Ook nicotinamide (Nam) en nicotinamideriboside (NR) kunnen dienen als precursor voor NAD+.[7] De dagelijkse behoefte aan nicotinezuur voor biosynthese van NAD+ is minder dan 20 mg.[19] Doordat vitamine B3 in het lichaam snel wordt omgezet in het co-enzym, wordt dit vitamine ook wel gezien als het 'NAD-supplement'.[20]
De enzymen die betrokken zijn bij nucleotiden-salvage concentreren zich rond de celkern, omdat rond en binnen de celkern veel reacties plaatsvinden waarin NAD+ wordt gebruikt.[21] Er zijn enkele onderzoeken die uitwijzen dat cellen van zoogdieren NAD+ kunnen opnemen uit het extracellulair milieu, en dat zowel nicotinamide als nicotinamideriboside geresorbeerd worden via de darmen.[22] Een actieve nucleotidenstofwisseling is bevordelijk voor een gezonde synthese van NAD+.[23]
| Drie vitaminen die als precursor dienen van NAD+ (salvage) |
 |
Ondanks dat het menselijk lichaam zelfstandig NAD+ uit aminozuren kan vormen, zijn salvage-pathways de belangrijkste manier van NAD-synthese. Een tekort aan niacine (vitamine B3) kan bijvoorbeeld leiden tot de deficiëntieziekte pellagra, een ziekte die kan ontstaan bij langdurdige ondervoeding.[24] Doordat NAD+ voortdurend in de cel wordt verbruikt (gesplitst), bijvoorbeeld tijdens DNA-reparatie, is er in de meeste lichaamscellen een aanhoudende behoefte aan NAD.[d]
De salvage-pathways die in zoogdieren voorkomen verschillen van die in micro-organismen (bacteriën en eencellige schimmels).[25] Sommige ziekteverwekkende micro-organismen, zoals de gist Candida glabrata en de bacterie Haemophilus influenzae zijn niet in staat zelf NAD+ te synthetiseren, maar beschikken wel over salvage-pathways. Zij zijn geheel afhankelijk van een externe aanvoer van NAD+ of de directe precursors ervan.[26][27] Bij de intracellulaire pathogeen Chlamydia trachomatis zijn ook de salvage-pathways afwezig: de co-enzymen worden onttrokken aan de gastheercel.[28]
Fysiologische concentratie
[bewerken | brontekst bewerken]De totale concentratie NAD, dus van NAD+ en NADH tezamen, varieert in lichaamscellen van ongeveer 0,01 tot 1 mM.[29] Van al het intracellulaire NAD is maar een klein deel vrij in oplossing; het meeste (naar schatting tot wel 80%) is gebonden aan eiwitten.[30] De concentratie vrij NAD wordt bij dieren geschat op 0,3 mM.[31][32] Bij micro-organismen zoals gisten wordt de concentratie geschat op 1,0 tot 2,0 mM.[33]
De verhouding tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van nicotamine-adenine-dinucleotide wordt de NAD+/NADH-ratio genoemd. Deze ratio wordt ook wel de 'redoxstatus' of 'redoxbalans' genoemd. In verschillende compartimenten van de cel is de verhouding sterk verschillend. In het cytosol is de NAD+/NADH-ratio relatief hoog (in zoogdieren wel 700:1),[34][35] wat glycolyse en andere oxidatieve reacties ondersteunt. In mitochondriën ligt de ratio lager, omdat daar voortdurend NADH wordt geproduceerd voor oxidatieve fosforylering. De verhouding van de totale hoeveelheid (inclusief gebonden) NAD+ en NADH is echter veel kleiner dan 700; deze wordt geschat op 3–10 in zoogdieren.[36]
Functies
[bewerken | brontekst bewerken]
Nicotinamide-adenine-dinucleotide speelt een essentiële rol in verschillende processen van de stofwisseling. Het functioneert als co-enzym in honderden redoxreacties, als donor van ADP-ribosegroepen in ADP-ribosyleringsreacties, als directe precursor van het boodschappermolecuul cyclisch ADP-ribose en als een substraat voor DNA-ligasen en sirtuïnen die NAD+ gebruiken om acetylgroepen te verwijderen uit eiwitten. Naast deze metabole functies is NAD ook betrokken bij extracellulaire processen.[37]
Binding aan oxidoreductasen
[bewerken | brontekst bewerken]De voornaamste functie van NAD+ is de overdracht van elektronen tijdens enzymatische reacties. Dergelijke reacties worden gekatalyseerd door de zogenoemde oxidoreductasen.[e] Tijdens een reactie gaan NAD en het substraat een binding aan met het enzym. Vervolgens vindt een redoxreactie tussen de twee moleculen plaats. De formele, volledige naam van een oxidoreductase bevat de namen van beide substraten: het molecuul dat elektronen verliest en het molecuul dat elektronen opneemt. Een voorbeeld is NADH—ubichinon-oxidoreductase. Dit enzym katalyseert de oxidatie van NADH en de reductie van ubichinon.
Er zijn veel families van enzymen die NAD+ of NADH kunnen binden. De meeste van deze families kenmerken zich door een structuurmotief genaamd de Rossmann-vouwing.[38] Dit motief is vernoemd naar Michael Rossmann, die in 1970 ontdekte dat deze vouwingsstructuur (bestaande uit afwisselende bèta-platen en alfa-helices) veel voorkomt in nucleotide-bindende eiwitten.[39] Niet alle NAD-bindende eiwitten hebben een Rossmann-vouwing, een voorbeeld is het aminozuur-afbrekende enzym genaamd 2CWH dat voorkomt in Pseudomonas syringae.[40]
Wanneer NAD zich bindt aan het actieve centrum van een oxidoreductase, neem het vierde koolstofatoom (C4) van de nicotinamide-ring een waterstofion op van het substraat.[41] Het C4-atoom dat het waterstofion accepteert is prochiraal, wat inhoudt dat NAD een chiraal molecuul kan worden (afhankelijk van welk element eraan zal binden). Prochiraliteit wordt gebruikt in enzymkinetiek. Het te onderzoeken enzym wordt bijvoorbeeld gemengd met een substraat dat deuterium (een isotoop van waterstof) bevat, zodat het enzym tijdens de reductie van NAD+ deuterium overdraagt in plaats van waterstof. Bij een dergelijk experiment ontstaan één of twee stereo-isomeren van NADH.[41]
Verreweg de meeste oxidoreductasen vertonen een sterke specificiteit voor ofwel NAD+, ofwel NADP+, ondanks dat de co-enzymen op vergelijkbare wijzen aan het actieve centrum binden.[42] Deze specificiteit komt voort uit de subtiele verschillen in structuur van het actieve centrum, en heeft tot gevolg dat de co-enzymen functioneren bij totaal verschillende cellulaire processen. In het actieve centrum van NADP-afhankelijke enzymen wordt een ionaire binding gevormd tussen een basisch aminozuur en de zure fosfaatgroep van het NADP+. In NAD-afhankelijke enzymen is geen sprake van zo'n basisch aminozuur, waardoor binding met NADP niet mogelijk is.
Redoxmetabolisme
[bewerken | brontekst bewerken] Meer informatie: Celademhaling
NAD-bindende enzymen spelen een rol in alle delen van de stofwisseling, maar zijn vooral van belang bij de reacties waarbij energie wordt verkregen uit voedingsstoffen. In deze reacties worden energierijke verbindingen, zoals glucose en vetzuren, geoxideerd: ze staan hun elektronen af en geven daarmee energie vrij die het organisme nodig heeft om in leven te blijven. NAD+ neemt deze elektronen op en wordt daarbij omgezet in NADH. Dit gebeurt onder meer tijdens de glycolyse, bèta-oxidatie en de citroenzuurcyclus.
In eukaryoten wordt het NADH dat in het cytoplasma gevormd is, door een shuttlesysteem overgebracht naar het mitochondrion.[43] Na passage van het membraan wordt het mitochondriale NADH geoxideerd door de ademhalingsketen; de machinerie waar energie wordt geproduceerd (oxidatieve fosforylering).[44]
NADH wordt niet alleen gevormd bij de afbraak van voedingsstoffen, maar wordt ook verbruikt in enkele opbouwende stofwisselingsroutes. NADH is bijvoorbeeld nodig bij de gluconeogenese, waarbij glucose wordt gevormd uit onder meer lactaat en aminozuren. De meeste andere biosynthetische reacties gebruiken hiervoor echter NADPH in plaats van NADH.
Extracellulaire werking
[bewerken | brontekst bewerken]Sinds de jaren 2000 is er aandacht gekomen voor het feit dat NAD ook functioneert als extracellulair signaalmolecuul.[37][45] In het verleden ging men ervan uit dat co-enzymen niet getransporteerd konden worden over de membranen van cellen. Er is echter vastgesteld dat NAD+ in kleine hoeveelheden vrijkomt uit de zenuwcellen in bloedvaten,[46] de urineblaas[47] en de dikke darm,[48] en daarnaast ook uit neurosecretoire cellen en synaptosomen in de hersenen.[49] Door deze relatie met het zenuwstelsel veronderstelt men dat NAD+ een neurotransmitter is die een inhiberende werking heeft op het glad spierweefsel van bepaalde organen.[50] In planten is het vrijkomen van NAD uit cellen in verband gebracht met het vegetatieve afweersysteem.[51]
Overige functies
[bewerken | brontekst bewerken]Het co-enzym NAD wordt buiten zijn rol als redoxmolecuul ook verbruikt in bepaalde metabole reactieketens. Een algemene stap in deze reactieketens is de splitsing van NAD in nicotinezuur en ADP-ribose.[f] De enzymen die deze splitsing katalyseren worden ADP-ribosyltransferases genoemd. Het ontstane ADP-ribose vervult in de cel een aantal belangrijke functies.
Sommige nieuw gesynthetiseerde eiwitten hebben een ADP-ribose nodig om goed te functioneren. De koppeling van een ADP-ribose aan dergelijke eiwitten is een posttranslationele modificatie en wordt ADP-ribosylering genoemd.[52] In een ADP-ribosylering wordt ofwel een enkele ADP-ribose overgedragen (mono-ADP-ribosylering), ofwel een keten van meerdere ADP-ribosen aan het doeleiwit gehecht (poly-ADP-ribosylering). Mono-ADP-ribosylering is het werkingsmechanisme achter bepaalde bacteriële toxines: koppeling van ADP-ribose leidt vaak tot inactivering van het eiwit.[53] Poly-ADP-ribosylering is van belang bij DNA-reparatie, genregulatie, sturing van apoptose en het onderhoud van telomeren.[54]
Cyclisch ADP-ribose
[bewerken | brontekst bewerken]Een andere functie van NAD in celcommunicatie is zijn rol in de vorming van het boodschappermolecuul cyclisch ADP-ribose. Cyclisch ADP-ribose wordt gevormd uit NAD onder invloed van het enzym ADP-ribosylcyclase.[g] Cyclisch ADP-ribose fungeert als second messenger (boodschappermolecuul) in calciumsignaaltransductie: na binding van een signaalmolecuul aan de buitenzijde van de cel zorgt cyclisch ADP-ribose ervoor dat binnen de cel calciumionen vrijkomen uit het endoplasmatisch reticulum, wat leidt tot een biologische respons. Het cyclisch ADP-ribose doet dit door te binden aan een klasse van calciumkanalen genaamd ryanodinereceptoren.[56] Na binding springen zij open.
Sirtuïnen
[bewerken | brontekst bewerken]NAD+ wordt verbruikt door de enzymfamilie van de sirtuïnen.[57] Sirtuinen zijn deacetylases: enzymen die acetylgroepen uit eiwitten verwijderen en deze overdragen op het ADP-ribosedeel van NAD+. Sirtuïnen zijn onder andere betrokken bij de regulatie van transcriptie door deacetylering van histonen. Daarnaast deacetyleren ze ook tal van andere eiwitten die een rol spelen in DNA-reparatie en mitochondriale functie. Sinds het begin van de 21e eeuw zijn sirtuïnen in de onderzoekswereld in de belangstelling gekomen, met name vanwege hun mogelijke rol bij veroudering en leeftijdsgebonden aandoeningen.[57][58]
Onderzoek
[bewerken | brontekst bewerken]Geneesmiddelen en therapeutische toepassing
[bewerken | brontekst bewerken]Sinds de late 20e eeuw is NAD uitgegroeid tot een belangrijk thema in het biomedisch onderzoek. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt NAD+ vanuit drie benaderingen onderzocht: als directe doelwitstof, als referentiemolecuul (leidverbinding) bij het ontwerpen van enzymremmers van NAD-afhankelijke enzymen, en bij inhibitie van de biosynthese van NAD in antibiotica.[59]
Omdat veel oxidoreductasen NAD+ als co-enzym gebruiken, werd lange tijd aangenomen dat verbindingen die structureel op NAD lijken onvoldoende selectief zouden zijn om als geneesmiddel te dienen. Toch zijn enkele uitzonderingen bekend. Enzymremmers die gebaseerd zijn op mycofenolzuur inhiberen IMP-dehydrogenase aan de NAD+-bindingsplaats. Omdat IMP-dehydrogenase een belangrijke rol speelt in nucleotidenstofwisseling, kunnen deze enzymremmers gebruikt worden in de behandeling van kanker, de bestrijding van virussen en als immuunsuppressivum.[60]
Daarnaast wordt onderzoek gedaan naar verbindingen die de intracellulaire beschikbaarheid of werking van NAD+ vergroten. Vooral de NAD-afhankelijke sirtuïnen hebben veel aandacht gekregen vanwege hun rol bij DNA-reparatie, celstofwisseling en veroudering. Stoffen als resveratrol kunnen de activiteit van sirtuïnen verhogen en verlengen in diverse modelorganismen de levensduur of gezondheidsspanne.[58][61] Ook NAD+-precursors, zoals nicotinamideriboside (NR) en nicotinamidemononucleotide (NMN), worden intensief onderzocht vanwege hun vermogen de NAD+-concentratie in cellen te verhogen. Hoewel preklinische studies veelbelovende resultaten hebben opgeleverd, hebben klinische onderzoeken tot dusver nog geen overtuigend bewijs geleverd voor grote gezondheidsvoordelen bij mensen.[62][4]
Antibiotica
[bewerken | brontekst bewerken]NAD+ is een directe doelwitstof van het antibioticum isoniazide, dat gebruikt wordt bij de behandeling van tuberculose, een infectieziekte van de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Isoniazide is een prodrug dat pas actief wordt nadat het de tuberculosebacterie binnengaat. Het enzym peroxidase in deze bacteriën oxideert het medicijn tot een vrije radicaal. De isozianide-radicalen reageren met NADH en produceren daarbij zeer krachtige enzymremmers die de stofwisseling van de ziekteverwekker blokkeren.[63]
De bacteriële biosyntheseroutes van NAD verschillen van die in mensen en dieren. Ook dit is een belangrijk aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.[64] Een goed voorbeeld van een enzym dat voorkomt in bacteriën en schimmels maar afwezig is in mensen is nicotinamidase. Dit enzym, dat nicotinamide omzet in nicotinezuur, is essentieel voor de vorming van NAD en wordt daarom gezien als target voor nieuwe geneesmiddelen.[25]
Geschiedenis
[bewerken | brontekst bewerken]
Het co-enzym NAD werd ontdekt in 1906. Het was de eerste cofactor die werd beschreven. De Britse biochemici Arthur Harden en William John Young zagen dat het toevoegen van een gekookt, gefilterd gistextract aan ongekookt gistextract zorgde voor een grote toename in alcoholische fermentatie. Het bestanddeel in het gekookte extract dat hiervoor verantwoordelijk was, kreeg de naam cozymase. Na een langdurig en complex zuiveringsproces slaagde Hans von Euler-Chelpin erin om de nog onbekende stof te identificeren als een nucleotide-suikerfosfaat.[65] In 1936 toonde Otto Heinrich Warburg aan dat die stof betrokken was in redoxreacties en dat de nicotinamide-ring van het molecuul waterstofionen opneemt en afstaat.[66]
De biosyntheseroutes van NAD werden opgehelderd vanaf de jaren veertig. Conrad Elvehjem signaleerde in 1939 het belang van nicotinezuur en bewees dat deze vitamine gebruikt wordt om NAD te produceren.[67] Enkele jaren later werd het eerste enzym binnen de stofwisselingsroute geïdentificeerd.[68] Jack Preiss en Philip Handler publiceerden in 1959 de volledige biosyntheseroute: alle tussenproducten en enzymen die naar NAD leiden.[69][70] De salvage-pathway van NAD is sindsdien ook bekend komen te staan onder de naam ‘Preiss-Handler-pathway’. Het onderzoek naar NAD werd uiteindelijk bekroond met drie Nobelprijzen.
Zie ook
[bewerken | brontekst bewerken]Noten
- ↑ Energiedragers zoals NAD, ATP, FAD en co-enzym A bevatten allemaal nucleotideachtige onderdelen. Een verklaring hiervoor is dat deze structuren moleculaire overblijfselen zijn van een vroege RNA-wereld.[5]
- ↑ NAD+ wordt genoteerd met een plus-teken in superscript om de formele lading op een van de stikstofatomen aan te geven. Het is echter een enkelvoudig geladen anion bij fysiologische pH. Bovendien is NADH een dubbel geladen anion (vanwege de twee fosfaatgroepen).[6]
- ↑ Het zeer lage elektrodepotentiaal van NAD wil zeggen dat de stof graag zijn elektronen afstaat aan andere moleculen. Hierdoor is het een zeer geschikte 'elektronendrager'.
- ↑ In redoxreacties gaat NAD slechts van zijn gereduceerde vorm over in zijn geoxideerde vorm, en vice versa. De netto hoeveelheid NAD in de cel verandert daarbij niet.[7] NAD wordt ook verbruikt in bepaalde processen, zie Overige functies.
- ↑ Deze enzymen worden ook wel dehydrogenasen of kortweg reductasen genoemd. De naam ‘dehydrogenase’ slaat op het feit dat het co-enzym een gebonden waterstof afstaat: NADH wordt NAD+.
- ↑ Een ADP-ribose bestaat dus uit het alles van het NAD-molecuul behalve de nicotinamine-ring: uit de adeninegroep, de twee ribosen en de twee fosfaatgroepen.
- ↑ Dit gebeurt door afsplitsing van nicotinezuur en ringsluiting tussen de vrijgekomen ribosegroep en adenine.[55]
Bronnen
- ↑ (en) National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. CID=925, 29-05-2019.
- ↑ (en) Janssens GE, Grevendonk L, Perez RZ, et al. (2022). Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans. Nature Aging 2 (3): 254-263. DOI: 10.1038/s43587-022-00174-3.
- ↑ (en) Vinten KT, Trętowicz MM, Coskun E, Van Weeghel M, Cantó C, Zapata-Pérez R, Janssens GE, et al. (2025). NAD+ precursor supplementation in human ageing: clinical evidence and challenges. Nature Metabolism 7 (10): 1974-1990. DOI: 10.1038/s42255-025-01387-7.
- 1 2 (en) Trętowicz MM, Scantlebery AML, Schomakers BV, Eroğlu KD, Van Weeghel M, Spek V, Vinten KT, et al. (2026). Human whole-blood NAD+ levels do not vary with age or lifestyle interventions. Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-026-01537-5.
- ↑ (en) Goldman AD, Kacar B. (2021). Cofactors are Remnants of Life’s Origin and Early Evolution. Journal of Molecular Evolution 89 (3): 127-133. DOI: 10.1007/S00239-020-09988-4.
- ↑ (en) Carl Bernofsky & Soo-Young C. Wanda (1982). Formation of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Peroxide. The Journal Of Biological Chemistry 257 (12): 6809-6817. PMID 7045095. Vrije toegang
- 1 2 3 4 5 (en) Belenky P, Bogan KL, Brenner C (2007). NAD+ metabolism in health and disease. Trends Biochem. Sci. 32 (1): 12–9. PMID 17161604. DOI: 10.1016/j.tibs.2006.11.006. Vrije toegang
- ↑ (en) Giang PD, Niks D, Hakopian S, Hille R, Bernhardt PV. (2025). Reversible enzyme-catalysed NAD+/NADH electrochemistry. Chemical Science 16 (14): 6035-6049. DOI: 10.1039/d5sc00570a.
- ↑ (en) Pollak N, Dölle C, Ziegler M (2007). The power to reduce: pyridine nucleotides – small molecules with a multitude of functions. Biochem. J. 402 (2): 205–18. PMID 17295611. DOI: 10.1042/BJ20061638.
- ↑ (en) β-Nicotinamide adenine dinucleotide – Product Information. Sigma-Aldrich. Geraadpleegd op 1 september 2025.
- ↑ (en) Biellmann JF, Lapinte C, et al. (1979). Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme. Biochemistry 18 (7): 1212–7. PMID 218616. DOI: 10.1021/bi00574a015.
- ↑ Dawson, R. Ben (1985). Data for biochemical research, 3rd. Clarendon Press, Oxford, 122. ISBN 978-0-19-855358-8.
- ↑ (en) Lakowicz JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML. (1992). Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH. Proceedings of the National Academy of Sciences 89 (4): 1271-1275. DOI: 10.1073/pnas.89.4.1271.
- ↑ (en) Blacker TS, Mann ZF, Gale JE, Ziegler M, Bain AJ, Szabadkai G, Duchen MR. (2014). Separating NADH and NADPH fluorescence in live cells and tissues using FLIM. Nature Communications 5 (1). DOI: 10.1038/ncomms4936.
- ↑ (en) Migaud ME, Ziegler M, Baur JA. (2024). Regulation of and challenges in targeting NAD+ metabolism. Nature Reviews Molecular Cell Biology 25 (10): 822-840. DOI: 10.1038/s41580-024-00752-w.
- ↑ (en) Foster JW, Moat AG (1980). Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems. Microbiol. Rev. 44 (1): 83–105. PMID 6997723. Vrije toegang
- ↑ (en) Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T (2006). Early Steps in the Biosynthesis of NAD in Arabidopsis Start with Aspartate and Occur in the Plastid. Plant Physiol. 141 (3): 851–7. PMID 16698895. DOI: 10.1104/pp.106.081091. Vrije toegang
- ↑ (en) Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, Pucci L, Sorci L, Amici A, Magni G. (2004). Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD Kinase: Functional Analysis of the Full-Length Enzyme by Site-Directed Mutagenesis. Biochemistry 43 (23): 7610-7617. DOI: 10.1021/bi049650w.
- ↑ (en) Cantó C, Menzies K & Auwerx J (2015). NAD+ metabolism and the control of energy homeostasis - a balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell metab. 22 (1): 31-53. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.05.023. Vrije toegang
- ↑ (en) Ruma Banerjee (2007). Redox Biochemistry. John Wiley & Sons, 39–40. ISBN 9780471786245.
- ↑ (en) Anderson RM, Bitterman KJ, Wood JG, Medvedik O, Cohen H, Lin SS, Manchester JK, et al. (2002). Manipulation of a Nuclear NAD+ Salvage Pathway Delays Aging without Altering Steady-state NAD+ Levels. Journal of Biological Chemistry 277 (21): 18881-18890. DOI: 10.1074/jbc.M111773200.
- ↑ (en) Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, et al. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications 7. PMID 27721479. DOI: 10.1038/ncomms12948. Vrije toegang
- ↑ (en) Stein L, & Imai S. (2012). The dynamic regulation of NAD metabolism in mitochondria. Trends Endocrinol Metab. 23 (9): 420–428. DOI: 10.1016/j.tem.2012.06.005.. Vrije toegang
- ↑ (en) Jaworek AK, Łazarczyk A, Hałubiec P, Leończyk M, Staszewski F, Wojas-Pelc A. (2021). The history of pellagra. Dermatology Review 108 (6): 554-566. DOI: 10.5114/dr.2021.114610.
- 1 2 (en) Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). Reconstructing eukaryotic NAD metabolism. BioEssays 25 (7): 683–90. PMID 12815723. DOI: 10.1002/bies.10297.
- ↑ (en) Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP (2007). Assimilation of NAD+ precursors in Candida glabrata. Mol. Microbiol. 66 (1): 14–25. PMID 17725566. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x.
- ↑ (en) Reidl J, Schlör S, Kraiss A, Schmidt-Brauns J, Kemmer G, Soleva E (2000). NADP and NAD utilization in Haemophilus influenzae. Mol. Microbiol. 35 (6): 1573–81. PMID 10760156. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2000.01829.x.
- ↑ (en) Gerdes SY, Scholle MD, D'Souza M, Bernal A, Baev MV, et al. (2002). From Genetic Footprinting to Antimicrobial Drug Targets: Examples in Cofactor Biosynthetic Pathways. J. Bacteriol. 184 (16): 4555–72. PMID 12142426. DOI: 10.1128/JB.184.16.4555-4572.2002. Vrije toegang
- ↑ (en) Xie W, Xu A, Yeung ES. (2009). Determination of NAD+and NADH in a Single Cell under Hydrogen Peroxide Stress by Capillary Electrophoresis. Analytical Chemistry 81 (3): 1280-1284. DOI: 10.1021/ac802249m.
- ↑ (en) Blinova K, Carroll S, Bose S, et al. (2005). Distribution of mitochondrial NADH fluorescence lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions. Biochemistry 44 (7): 2585–94. PMID 15709771. DOI: 10.1021/bi0485124.
- ↑ (en) Yamada K, Hara N, Shibata T, Osago H, Tsuchiya M (2006). The simultaneous measurement of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Anal. Biochem. 352 (2): 282–5. PMID 16574057. DOI: 10.1016/j.ab.2006.02.017.
- ↑ (en) Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E (2007). Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival. Cell 130 (6): 1095–107. PMID 17889652. DOI: 10.1016/j.cell.2007.07.035. Vrije toegang
- ↑ (en) Belenky P, Racette FG, Bogan KL, et al. (2007). Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. Cell 129 (3): 473–84. PMID 17482543. DOI: 10.1016/j.cell.2007.03.024.
- ↑ (en) Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver. Biochem. J. 103 (2): 514–27. PMID 4291787. DOI: 10.1042/bj1030514.
- ↑ (en) Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). Regulation of corepressor function by nuclear NADH. Science 295 (5561): 1895–7. PMID 11847309. DOI: 10.1126/science.1069300.
- ↑ (en) Lin SJ, Guarente L (2003). Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription, longevity and disease. Curr. Opin. Cell Biol. 15 (2): 241–6. PMID 12648681. DOI: 10.1016/S0955-0674(03)00006-1.
- 1 2 (en) Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, et al. (2006). Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides. Mol. Med. 12 (11–12): 324–7. PMID 17380199. DOI: 10.2119/2006-00075.Billington.
- ↑ (en) Hanukoglu I (2015). Proteopedia: Rossmann fold: A beta-alpha-beta fold at dinucleotide binding sites. Biochem Mol Biol Educ 43 (3): 206–209. PMID 25704928. DOI: 10.1002/bmb.20849. Vrije toegang
- ↑ (en) Rao ST, Rossmann MG (1973). Comparison of super-secondary structures in proteins. J Mol Biol 76 (2): 241–56. PMID 4737475. DOI: 10.1016/0022-2836(73)90388-4.
- ↑ (en) Goto M, Muramatsu H, Mihara H, et al. (2005). Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry of the reaction. J. Biol. Chem. 280 (49): 40875–84. PMID 16192274. DOI: 10.1074/jbc.M507399200.
- 1 2 (en) Bellamacina CR. (1996). The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins. The FASEB Journal 10 (11): 1257-1269. DOI: 10.1096/fasebj.10.11.8836039.
- ↑ (en) Carugo O, Argos P (1997). NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of cofactor binding. Proteins 28 (1): 10–28. PMID 9144787.
- ↑ (en) Stein LR, Imai S. (2012). The dynamic regulation of NAD metabolism in mitochondria. Trends in Endocrinology & Metabolism 23 (9): 420-428. DOI: 10.1016/j.tem.2012.06.005.
- ↑ (en) Rich PR (2003). The molecular machinery of Keilin's respiratory chain. Biochem. Soc. Trans. 31 (Pt 6): 1095–105. PMID 14641005. DOI: 10.1042/BST0311095.
- ↑ (en) Ziegler M, Niere M (2004). NAD+ surfaces again. Biochem. J. 382 (Pt 3): 5–6. PMID 15352307. DOI: 10.1042/BJ20041217. Vrije toegang
- ↑ (en) Smyth LM, Bobalova J, Mendoza MG, Lew C, Mutafova-Yambolieva VN (2004). Release of beta-nicotinamide adenine dinucleotide upon stimulation of postganglionic nerve terminals in blood vessels and urinary bladder. J Biol Chem 279 (47): 48893–903. PMID 15364945. DOI: 10.1074/jbc.M407266200.
- ↑ (en) Breen LT, Smyth LM, Yamboliev IA, Mutafova-Yambolieva VN (2006). beta-NAD is a novel nucleotide released on stimulation of nerve terminals in human urinary bladder detrusor muscle. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2): F486–95. PMID 16189287. DOI: 10.1152/ajprenal.00314.2005.
- ↑ (en) Mutafova-Yambolieva VN, Hwang SJ, Hao X, Chen H, Zhu MX, Wood JD, Ward SM, Sanders KM (2007). Beta-nicotinamide adenine dinucleotide is an inhibitory neurotransmitter in visceral smooth muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (41): 16359–64. PMID 17913880. DOI: 10.1073/pnas.0705510104. Vrije toegang
- ↑ (en) Durnin L, Dai Y, Aiba I, Shuttleworth CW (2012). Release, neuronal effects and removal of extracellular β-nicotinamide adenine dinucleotide (β-NAD+) in the rat brain. Eur. J. Neurosci. 35 (3): 423–35. PMID 22276961. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07957.x.
- ↑ (en) Hwang SJ, Durnin L, Dwyer L, et al. (2011). β-nicotinamide adenine dinucleotide is an enteric inhibitory neurotransmitter in human and nonhuman primate colons. Gastroenterology 140 (2): 608–617.e6. PMID 20875415. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.09.039.
- ↑ (en) Wang C, Zhou M, Zhang X, Yao J, Zhang Y, Mou Z (2017). A lectin receptor kinase as a potential sensor for extracellular nicotinamide adenine dinucleotide in Arabidopsis thaliana. eLife 6: e25474. DOI: 10.7554/eLife.25474. Vrije toegang
- ↑ (en) Ziegler M (2000). New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling. Eur. J. Biochem. 267 (6): 1550–64. PMID 10712584. DOI: 10.1046/j.1432-1327.2000.01187.x.
- ↑ (en) Corda D, Di Girolamo M (2003). New Embo Member's Review: Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation. EMBO J. 22 (9): 1953–8. PMID 12727863. DOI: 10.1093/emboj/cdg209. Vrije toegang
- ↑ (en) Bürkle A (2005). Poly(ADP-ribose). The most elaborate metabolite of NAD+. FEBS J. 272 (18): 4576–89. PMID 16156780. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x. Vrije toegang
- ↑ (en) Guse AH (2004). Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). Curr. Med. Chem. 11 (7): 847–55. PMID 15078169. DOI: 10.2174/0929867043455602.
- ↑ (en) Guse AH (2005). Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). FEBS J. 272 (18): 4590–7. PMID 16156781. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x.
- 1 2 (en) Imai S, Guarente L. (2014). NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends in Cell Biology 24 (8): 464-471. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.04.002.
- 1 2 (en) Bonkowski MS, Sinclair DA. (2016). Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nature Reviews Molecular Cell Biology 17 (11): 679-690. DOI: 10.1038/nrm.2016.93.
- ↑ (en) Khan JA, Forouhar F, Tao X, Tong L (2007). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery. Expert Opin. Ther. Targets 11 (5): 695–705. PMID 17465726. DOI: 10.1517/14728222.11.5.695.
- ↑ (en) Pankiewicz KW, Patterson SE, Black PL, Jayaram HN, Risal D, et al. (2004). Cofactor mimics as selective inhibitors of NAD-dependent inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)—the major therapeutic target. Curr. Med. Chem. 11 (7): 887–900. PMID 15083807. DOI: 10.2174/0929867043455648.
- ↑ (en) Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (2006). Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr. Biol. 16 (3): 296–300. PMID 16461283. DOI: 10.1016/j.cub.2005.12.038.
- ↑ (en) Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. (2020). NAD+ homeostasis in health and disease. Nature Metabolism 2: 9-31. DOI: 0.1038/s42255-019-0161-5.
- ↑ (en) Rawat R, Whitty A, Tonge PJ (2003). The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (24): 13881–6. PMID 14623976. DOI: 10.1073/pnas.2235848100. Vrije toegang
- ↑ (en) Begley TP, Kinsland C, Mehl RA, Osterman A, Dorrestein P (2001). The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria. DOI:10.1016/S0083-6729(01)61003-3, 103–19. ISBN 978-0-12-709861-6.
- ↑ (en) Fermentation of sugars and fermentative enzymes. Nobel Lecture, 23 May 1930. Nobel Foundation. Gearchiveerd op 27 september 2007. Geraadpleegd op 25-06-2019.
- ↑ (de) Warburg O, Christian W (1936). Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (pyridin-nucleotide). Biochemische Zeitschrift 287. DOI: 10.1002/hlca.193601901199.
- ↑ (en) Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA (1939). The effect of a nicotinic acid deficiency upon the coenzyme I content of animal tissues. J. Biol. Chem. 131 (1): 85–93. Vrije toegang
- ↑ (en) Kornberg A (1948). The participation of inorganic pyrophosphate in the reversible enzymatic synthesis of diphosphopyridine nucleotide. J. Biol. Chem. 176 (3): 1475–76. PMID 18098602.
- ↑ (en) Preiss J, Handler P (1958). Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identification of intermediates. J. Biol. Chem. 233 (2): 488–92. PMID 13563526. Vrije toegang
- ↑ (en) Preiss J, Handler P (1958). Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects. J. Biol. Chem. 233 (2): 493–500. PMID 13563527. Vrije toegang
Literatuur
- Algemeen
- Prinsen J, van der Leij FR. (2025). De bouwstenen van het leven, 4de. Wageningen Academic, 314–320. ISBN 978-90-04-72085-5.
- (en) Heilman D, Voet D, Woski S, Voet JG, Pratt CW. (2024). Fundamentals of Biochemistry, 6th. Wiley, 412–416. ISBN 978-1-119-90350-5.
- (en) Bugg TDH. (2012). Introduction to Enzyme and Coenzyme Chemistry, 3rd. John Wiley & Sons, 115–122. ISBN 978-1-119-99595-1.
- (en) Lee HC (2002). Cyclic ADP-Ribose and NAADP: Structure, Metabolism and Functions. Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-1-4020-7281-9.
- Reviews
- (en) Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. (2020). NAD+ homeostasis in health and disease. Nature Metabolism 2 (1): 9-31.
- (en) Ruma Banerjee (2007). Redox Biochemistry. John Wiley & Sons, 39–40. ISBN 9780471786245.
- (en) Houtkooper RH, Cantó C, Wanders RJ, Auwerx J. (2010). The Secret Life of NAD+: An Old Metabolite Controlling New Metabolic Signaling Pathways. Endocrine Reviews 31 (2): 194-223.
Externe links
- (en) NAD: Safety Data Sheet Veiligheidsgegevens
