Citroenzuurcyclus

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken

De citroenzuurcyclus of krebscyclus is in de biochemie een serie van chemische reacties waarbij een van de uitgangsstoffen weer teruggevormd wordt. De reacties zijn samen verantwoordelijk voor de laatste stap in de dissimilatie van eiwitten, vetten en suikers tot kooldioxide en water. Daarbij wordt een deel van de energierijke metabolieten (ATP, NADH en FAD) gemaakt die de cel gebruikt. In totaal moet per glucose die in de glycolyse wordt gebracht, de citroenzuurcyclus twee keer doorlopen worden.

De naam krebscyclus is afkomstig van Sir Hans Adolf Krebs die in 1953 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde kreeg voor de ontdekking van de cyclus.

De cyclus komt voor in alle bekende organismen. In prokaryoten vinden de reacties van de citroenzuurcyclus in het cytosol plaats. In eukaryoten in mitochondria. Virussen hebben geen citroenzuurcyclus, ze hebben namelijk geen metabolisme op zich.

Verloop[bewerken]

Algemeen verloop[bewerken]

De citroenzuurcyclus begint met de overdracht van een acetylgroep (CH3C(O)-) van acetyl-CoA aan oxaalazijnzuur. In deze stap wordt citroenzuur gevormd. Alle dissimilatieprocessen produceren acetyl-CoA, en leveren daarmee de grondstof voor de citroenzuurcyclus.

In de reacties van de cyclus is citroenzuur zowel het begin als het einde van de reactieketen. In deze reacties worden de koolstof- en waterstofatomen die via de acetylgroep aan oxaalazijnzuur gekoppeld zijn tot kooldioxide en water verwerkt. Uiteindelijk ontstaat weer oxaalazijnzuur dat weer met acetyl-CoA kan reageren.

Algemeen verloop van de citroenzuurcyclus

Gedetailleerd verloop[bewerken]

De citroenzuurcyclus start met het koppelen van acetyl-CoA aan het intermediair oxaalazijnzuur (oxaalacetaat). De eerste stap wordt gekatalyseerd door het enzym citraat-synthase, dat de labiel gebonden acetylgroep van acetyl-CoA afsplitst en bindt met het oxaalazijnzuur. Het vrijgestelde co-enzym A (CoA) kan opnieuw gebruikt worden voor de synthese van een nieuwe molecule acetyl-CoA. Het product van deze reactie is citroenzuur, dat door aconitase wordt omgezet in het isomeer van citroenzuur, isocitroenzuur. Dit gebeurt door het afsplitsen van een molecule water, onmiddellijk gevolgd door het adderen van een nieuwe watermolecule. Het isocitroenzuur wordt vervolgens door het isocitraat-dehydrogenase gedecarboxyleerd met de vorming van oxaal-barnsteenzuur, dat via het isocitraat-dehydrogenase oxidatief gedecarboxyleerd wordt tot α-ketoglutaarzuur. Hierbij splits een molecule koolstofdioxide af en wordt NAD+ gereduceerd tot NADH.

Dit α-ketoglutaarzuur wordt op zijn beurt opnieuw oxidatief gedecarboxyleerd door het enzym α-ketoglutaarzuur-dehydrogenase tot barnsteenzuur-CoA (ook succinyl-CoA genoemd). Co-enzym A moet hier dus opnieuw in de cyclus komen. Hierbij splitst opnieuw een molecule koolstofdioxide af en wordt NAD+ gereduceerd tot NADH. Via het enzym succinyl-CoA-synthetase wordt de labiele verbinding tussen co-enzym A en de succinaatgroep losgemaakt. Bij deze stap grijpt de zogenaamde substraatniveau-fosforylering (Engels: substrate-level phosphorylation) plaats, die in 2 stappen verloopt. Eerst wordt de vrije energie van de binding tussen de succinaatgroep en co-enzym A gebruikt om GDP te fosforyleren tot GTP, een energierijke molecule die lijkt op ATP. Vervolgens wordt de γ-fosfaatgroep van GTP gebruikt om ADP te fosforyleren met de vorming van ATP.

Er is nu barnsteenzuur gevormd, dat via het succinaat-dehydrogenase geoxideerd kan worden tot fumaarzuur. Bij deze reactie wordt FAD gereduceerd tot FADH2. Het fumaarzuur wordt gehydrateerd met één watermolecule, waardoor L-appelzuur ontstaat. Dit kan op zijn beurt door het malaat-dehydrogenase geoxideerd worden tot oxaalazijnzuur, de uitgangsstof van de cyclus. Bij deze stap wordt een derde molecule NAD+ gereduceerd tot NADH.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van de verschillende stappen in de citroenzuurcyclus:

Molecuul Enzym Reactietype Reactanten/

Co-enzymen

Producten/

Co-enzymen

I. citroenzuur 1. citraat-synthase dehydratie H2O
II. cis-aconietzuur 2. aconitase hydratatie H2O
III. isocitroenzuur 3. isocitraat-dehydrogenase oxidatie NAD+ NADH+H+
IV. oxaal-barnsteenzuur 4. isocitraat-dehydrogenase decarboxylering
V. α-ketoglutaarzuur 5. α-ketoglutaarzuur-dehydrogenase oxidatieve decarboxylering NAD+

CoA-SH

NADH+H+

CO2

VI. barnsteenzuur-CoA 6. succinyl-CoA-synthetase hydrolyse GDP
Pi
GTP
CoA-SH
VII. barnsteenzuur 7. succinaat-dehydrogenase oxidatie FAD+ FADH2
VIII. Fumaarzuur 8. Fumerase hydratatie H2O
IX. L-appelzuur 9. malaat-dehydrogenase oxidatie NAD+ NADH+H+
X. oxaalazijnzuur 10. citraat-synthetase condensatie

De somformule van alle reacties in één cyclus is:

acetyl-CoA + 3NAD+ + FAD+ + GDP + Pi ⇒ CoA-SH + 3NADH + H+ + FADH2 + GTP + 2CO2

De hele cyclus moet echter, per molecule verbrande glucose, twee keer doorlopen worden. De totaalreactie wordt dan:

2 acetyl-CoA + 6NAD+ + 2FAD+ + 2GDP + 2Pi ⇒ 2CoA-SH + 6NADH + 2H+ + 2FADH2 + 2GTP + 4CO2

Aerobe dissimilatie[bewerken]

Deel van de structuur van isocitraat-dehydrogenase, onderdeel 1: katalytisch centrum met Mg2 -ion; de aminozuurrest ASP-283 is afkomstig van onderdeel 2

Niet alleen glucose kan worden geoxideerd, ook andere stoffen kunnen als brandstof dienen voor het lichaam. De moleculen hoeven dan niet eerst in glucose te worden omgezet, ze kunnen op allerlei plaatsen in het proces worden gebruikt.

  1. Vetten worden omgezet in glycerol en vetzuren, koolhydraten worden omgezet in glucose en eiwitten worden aminozuren.
  2. Bij de glycolyse wordt met behulp van verschillende bestanddelen pyrodruivenzuur gemaakt. Dit proces vindt plaats in het cytosol van de cel. Zo wordt bijvoorbeeld glycerol gebruikt (bestanddeel van de vetten), glucose en een deel van de aminozuren. In totaal vijf aminozuren van de 23 die er zijn. De glucose wordt tijdens de glycolyse in tien stappen omgezet in pyrodruivenzuur met behulp van enzymen. Door middel van zuurstof kan het pyrodruivenzuur de mitochondrion van de cel in en wordt het acetyl coA gevormd.
  3. Bij de vorming van het Acetyl coenzym A kunnen ook een aantal aminozuren gebruikt worden. Bij deze stap is de aminogroep van de aminozuren in de vorm van ammoniak of ureum als afvalstof afgescheiden. Van de vetzuren wordt steeds een acetylgroep afgesplitst, deze wordt verbonden met coënzym-A. De vorming van het acetyl coA is nodig omdat anders de citroenzuurcyclus' niet kan plaatsvinden. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën van de cel.
  4. De citroenzuurcyclus is een serie van chemische reacties in een kring. Door de citroenzuurcyclus, ook wel krebscyclus genoemd, leveren de eiwitten, vetten en koolhydraten uiteindelijk energie. Het is ook de laatste fase waarin koolhydraten en eiwitten worden afgebroken en het eindstation voor de vetverbranding. De aminozuren die niet via acetyl-CoA in de citroenzuurcyclus opgenomen kunnen worden, worden via specifieke reacties omgezet in stoffen uit de citroenzuurcyclus.
  5. De uiteindelijk vrijgemaakte energie gebruikt de cel voor verwarming, groei, herstel en transport.

Anaerobe stofwisseling[bewerken]

Bij anaerobe stofwisseling (afwezigheid van zuurstof) stopt de citroenzuurcyclus. Er worden dan 2 moleculen ATP uit de oxidatie van glucose gewonnen in plaats van 38 moleculen wanneer het proces aeroob zou verlopen. In plaats van water wordt er, afhankelijk van het organisme, o.a.melkzuur of ethanol geproduceerd. Bij mensen is dit melkzuur. Dit veroorzaakt het verzuurde gevoel van spieren tijdens sporten, wanneer er niet genoeg zuurstof is om de citroenzuurcyclus te laten verlopen. Het melkzuur wordt afgevoerd naar de lever, waar het wordt gebruikt voor de vorming van glucose.

Giftige verbindingen[bewerken]

De verbinding fluorcitroenzuur bindt veel sterker aan het enzym aconitase dan citroenzuur. Wanneer een gefluoreerde acetylgroep aan de citroenzuur wordt aangeboden blokkeert het gevormde fluorcitroenzuur het aconitase-enzym, en stopt de cyclus. Dit is de reden voor de zeer grote giftigheid van fluorazijnzuur, fluoraceetamide en natriumfluoracetaat.