Tetrahydrocannabinol

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Ga naar: navigatie, zoeken
Esculaap Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht.
Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts.
Tetrahydrocannabinol
Structuurformule en molecuulmodel
Structuurformule van Δ9-tetrahydrocannabinol
Structuurformule van Δ9-tetrahydrocannabinol
Algemeen
Molecuulformule
     (uitleg)
C21H30O2
IUPAC-naam (6aR,10aR)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol
Andere namen tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, THC
Molmassa 314,4617 g/mol
SMILES
CCCCCC1=CC2=C([C@@H]3C=C(CC[C@H]3C(O2)(C)C)C)C(=C1)O
InChI
1/C21H30O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)23-19(20)13-15/h11-13,16-17,22H,5-10H2,1-4H3/t16-,17-/m1/s1
CAS-nummer 1972-08-3
PubChem 16078
LD50 (ratten) (oraal) 1270 mg/kg
LD50 (muizen) (peroraal) 482 mg/kg
Fysische eigenschappen
Aggregatietoestand vloeibaar
Kookpunt 157 °C
Oplosbaarheid in water 0,0028 g/L
Slecht oplosbaar in water
Evenwichtsconstante(n) pKa = 10,6
Waar mogelijk zijn SI-eenheden gebruikt. Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde

Tetrahydrocannabinol of THC is een psychoactieve stof die onder andere voorkomt in cannabis.

Geschiedenis[bewerken]

THC werd in 1964 voor het eerst geïsoleerd door Raphael Mechoulam, Yechiel Gaoni en Habib Erdery. De eerste publicatie en daarmee ontdekking van THC was in 1964 in het “Journal of the American Chemical Society” en was genaamd “Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish”. Meer onderzoeken volgden, tot werd beweerd dat THC het enige actieve bestanddeel was in marihuana. Dit klopt echter niet, cannabis bevat nog een 50-tal psychoactieve bestandsdelen. Deze komen echter minder voor. Toxicologische (en medicinale) eigenschappen van Δ9-THC zijn vooral onderzocht in muizen en ratten, vanwege hun relatief korte levensduur en gemakkelijke behandelbaarheid.

De uitkomsten van onderzoeken zijn vaak redelijk op zichzelf staand en spreken elkaar soms zelfs ronduit tegen. Vooralsnog is er nog geen allesomvattende theorie over de werking van THC op o.a. de hersenen, die alle bevindingen weet te verklaren. De controle op THC als stof wordt over de gehele wereld steeds minder, gezien er steeds meer bekend wordt over de medicinale eigenschappen. Het gebruik van wiet en hasj wordt al jaren gedoogd en kan zelfs op doktersrecept worden verkregen (medicinale wiet, of mediwiet). Synthetische THC wordt verkocht als palliatief medicijn in pilvorm onder de naam Marinol.

Werking[bewerken]

De effecten worden opgewekt doordat THC de werking van de neurotransmitter anandamide nabootst. Zo hecht THC zich aan een receptor, die bekendstaat als de cannabinoïdereceptor. Omdat cannabinoïden van nature niet voorkomen in het menselijk lichaam, begon de zoektocht naar de endogene stof van deze receptor (de stof die zich normaal gesproken bindt aan de receptor), hetgeen heeft geleid tot de ontdekking van anandamide. Deze stof is tevens een klein bestanddeel van cacao en chocolade. Onderzoek naar de verspreiding van receptoren in de hersenen verklaart waarom de kans op toxificatie ten gevolge van het gebruik van THC zo laag is (of waarom de LD50 van de stof zo groot is): gedeelten van de hersenen, die vitale functies zoals cellulaire ademhaling controleren, hebben niet zo veel receptoren, dus het effect is hier zeer gering, zelfs bij doses groter dan wat onder normale omstandigheden kan worden ingenomen.

Structuur en reactiviteit[bewerken]

Δ9-THC bindt aan de cannabinoïdreceptor en bootst daarmee de werking na van anandamide. Δ9-THC heeft vooralsnog geen bekende chemische reactiviteit en kan daardoor celprocessen alleen ontregelen op receptorniveau.

Synthese[bewerken]

Er zijn verschillende isomeren van het cannabinoïd THC. Type A en Type B komen van nature voor in de hars van Cannabis Sativa en Cannabis Indica, de twee hennepsoorten bruikbaar voor marihuana. Type C komt van nature niet voor en kan alleen synthetisch bereid worden. De synthese van THC type C wordt veel uitgevoerd, omdat THC type C een 500x sterkere werking heeft dan THC types A en B. Er zijn twee methoden om THC te synthetiseren:

Methode 1[bewerken]

  1. De basis van THC ligt hier in 1,3,5-trichloorbenzeen. In een oplosmiddel van bis(2-methoxyethyl)ether (diglyme) wordt door methanolyse 1-chloro-3,5-dimethoxybenzeen gevormd.
  2. Het gevormde 1-chloro-3,5-dimethoxybenzeen reageert met Mg2+ tot Grignard reagens. Hierna vindt de Grignardreactie plaats. Aan het oplosmiddel tetrahydrofuraan worden Grignard-reagens en penatanenitril toegevoegd. Het product dat nu ontstaan is wordt gehydrolyseerd door toevoeging van zwavelzuur. Hierbij wordt een aminebinding omgezet in een ketonbinding en ontstaat 3,5-trimethoxy-fenyl-(n-butyl)-keton.
  3. Dit product wordt gereduceerd, waarbij de ketongroep via een alcoholgroep naar een waterstofatoom wordt omgezet.
  4. Het ontstane product, 3,5-trimethoxy-fenyl-(alkyl), wordt gedemethyleerd[1]. Hierbij worden 2 alcoholgroepen gevormd, en ontstaat er 5-(alkyl)-resorcinol.
  5. 5-(alkyl)-resorcinol wordt gecondenseerd en omgezet in de verschillende tetrahydrocannabinol (THC) isomeren.

Methode 1.JPG

Methode 2[bewerken]

  1. De basis van THC ligt hier in 3,4,5-trihydroxybenzoëzuur. Deze wordt gemethyleerd met dimethylsulfaat. Hiertoe worden eerst de OH-groepen aan de aromatische ring gedeprotoneerd door NaOH, waarna de methylgroepen van het dimethylsulfaat een binding aangaan met de oxide-ionen aan de aromatische ring.
  2. Het ontstane 3,4,5-trihydroxybenzoëzuur zal reageren met fosfor pentachloride9], waarbij 3,4,5-trimethocy-benzyolchloride wordt gevormd.
  3. Vervolgens wordt dit met behulp van ammoniumhydroxide, petroleumether en 3,4,5-trimethoxy-benzoylchloride omgezet tot 3,4,5-trimethoxy-benzamide. Het ammoniumatoom is nucleofiel, en valt aan op het elektrofiele koolstofatoom. Het chloride zal door een herschikking van de elektronen loslaten.
  4. 3,4,5-trimethoxy-benzamide ondergaat een Grignardreactie met magnesium 1-broombutaan. Hierbij ontstaat 3,4,5-dimethoxy-fenyl-(n-butyl)-keton.
  5. Dit product ondergaat een directe reductie, waarbij het keton via een alcoholgroep gereduceerd wordt tot een waterstofatoom.
  6. Het nu ontstane 3,5-trimethoxy-(fenyl)-alkyl ondergaat demethylering, waarbij de methylgroep van de methylether aan de aromatische ring wordt omgezet tot alcohol. Ook wordt de methoxygroep verwijderd, waardoor 5-(alkyl)-resorcinol ontstaat.
  7. Dit ondergaat condensatie om uiteindelijk tot THC te worden omgezet.

Methode 2.JPG

Werkingsmechanisme[bewerken]

THC komt het lichaam meestal binnen via de luchtwegen, waardoor het erg snel geabsorbeerd wordt en de hersenen snel bereikt. THC werkt, samen met de endogene neurotransmitter anandamide, in op de cannabinoïdereceptoren in de hersenen. Deze receptoren bevinden zich in de basale ganglia, de hippocampus, het cerebellum en in lage concentraties in de hersenstam. Uit wetenschappelijke studies is gebleken dat THC een grote affiniteit heeft voor de cannabinoïde receptoren in de basale ganglia en het cerebellum, en een middelmatige affiniteit voor de receptoren in de hippocampus en de hersenstam. De cannabinoïde receptoren in de hersenen zijn de zogenaamde CB1-receptoren, G-eiwit-gekoppelde receptoren, gevestigd op axonuiteinden in het centraal zenuwstelsel. Wanneer THC aan deze receptoren bindt, worden ze geactiveerd, waardoor de IP3 pathway op gang gebracht wordt. Hierdoor wordt de intracellulaire afgifte van calcium verhoogd. De calciumpotentiaal wordt hierdoor minder, en dus wordt de influx van calcium door de voltage afhankelijke calciumkanalen in zenuwcellen geremd. Er kan minder prikkelgeleiding plaatsvinden, waardoor de afgifte van een aantal neurotransmitters, waaronder gamma-aminoboterzuur (GABA), in het centraal zenuwstelsel zal afnemen.

Metabolisme[bewerken]

Het cannabinoïde THC is erg lipofiel, en daarmee een goed substraat voor cytochroom-P-450-enzymen, via welke route het metabolisme dan ook geschiedt. THC wordt opgeslagen in vetweefsel van de organen en heeft daardoor een hoge halfwaardetijd. Omdat het zich opslaat in vetweefsel, zullen infrequente gebruikers met een hoog metabolisme hun lichaam eerder vrijmaken van THC dan frequente gebruikers met een laag metabolisme. Er zijn zo’n 100 metabolieten van THC bekend. De eerste stap in het metabolisme van THC is de hydroxylatie op de C-11 positie door cytochroom P-450 2C9. Na deze hyroxylatiestap treedt een oxidatie op, waarbij Δ9-THC-11-oic acid ontstaat, het THC-metaboliet dat het meest wordt geëxcerneerd, geconjugeerd met glucuronzuur. Naast deze, meest voorkomende, manier van metaboliseren, kan er nog een tal van andere metabolische transformaties optreden, waarbij hydroxyzuren, dihydroxyzuren, diols en triols ontstaan. In de fase I-metabolieten worden epoxiden en reducties van de dubbele binding aangetroffen. In fase II metabolieten tref je conjugaten met glucuronzuur, langeketen vetzuren en glucose aan. De 11-hydroxymetabolieten van Δ9-tetrahydrocannabinol zijn even actief, en soms actiever dan het THC zelf.

Excretie[bewerken]

THC en zijn metabolieten worden voor een groot deel uitgescheiden in de urine, voornamelijk als Δ9 -THC-11-oic acid. Tevens geschiedt een groot deel van de THC-excretie via de feces. De halfwaardetijd van THC is gemeten aan de hand van de urine-excretie en bedraagt 24,9 – 35,3 uur. Overigens geschiedt de excretie van THC ook via de moedermelk. Hoewel er geen schadelijke effecten in embryo’s zijn aangetoond, wordt het toch afgeraden THC te gebruiken tijdens de zwangerschap.

Therapeutische effecten[bewerken]

In vier onderzoeken is uitgewezen dat Δ9-THC een nuttig medicijn kan zijn bij multiple sclerose. Er is gekeken naar: zenuwpijn, chronische pijn met MS als oorzaak, algemene symptomen van MS en naar de pijn die veroorzaakt wordt door de plexus bracchialis. Uit alle vier de onderzoeken blijkt dat er een significante vermindering is van de symptomen. Patiënten die een mix kregen van THC en cannabidol, bleken veel minder last te hebben van pijn en spasme.

Tegenwoordig wordt in Nederland op experimentele basis THC, in de vorm van cannabis, voorgeschreven aan patiënten met MS. Cannabis die door de apotheek wordt verstrekt, wordt wel 'mediwiet' (medicinale wiet) genoemd.

Patiënten die chemotherapie ondergaan kunnen effectief THC gebruiken, zowel oraal als door roken, om minder misselijk te zijn en om minder over te hoeven geven. Uit onderzoek blijkt dat THC lichtelijk beter werkt dan andere middelen tegen overgeven en misselijkheid. Patiënten bleken voor cannabinoïden te kiezen als steun tijdens toekomstige chemotherapieën. Hiv-patiënten verliezen vaak veel gewicht ten gevolge van anorexie. Een bijwerking van THC is dat het een eetlust opwekt, ook wel bekend als de vreetkick. Door deze vreetkick kan de anorexie teniet gedaan worden. Hetzelfde geldt voor de anorexie/cachexie ten gevolge van kanker. Verder kan het symptomen verlichten bij slaap- en angststoornissen waaronder posttraumatische stress-stoornissen. Ook blijkt het gebruik van THC de oogdruk te verminderen.

Gebruikseffecten[bron?][bewerken]

Kortdurend gebruik[bewerken]

Fysiologische verschijnselen[bewerken]

  • Droge mond
  • Wazig zicht
  • Ataxie
  • Verhoging van het hartritme
  • Verhoogde eetlust

Cognitieve verschijnselen[bewerken]

  • Geen gevoel voor tijd en ruimte
  • Moeite hebben met onderscheid te maken
  • Minder waakzaam
  • Vertraagde reactietijd
  • Moeite met rekenkundige opdrachten

Psychische verschijnselen[bewerken]

  • Een eufoor gevoel
  • Ontspanning van geest en spieren
  • Paniekaanvallen
  • Depersonalisatie
  • Het zien van illusies en waanbeelden

Langdurend gebruik[bewerken]

Na chronisch gebruik van THC kan afhankelijkheid optreden.

THC stimuleert de productie van apoC-III. Dit is een eiwit dat zorgt voor een remming op de afbraak van vetzuren, waaronder cholesterol. THC-gebruik kan een teveel aan apoC-III in het bloed veroorzaken. Door een teveel van dit eiwit worden vetzuren slecht afgebroken. Dit kan leiden tot hartinfarct, beroerte en Alzheimer. Onderzoekers waarschuwen ervoor dat gebruik van marihuana een risicofactor vormt voor problemen met het hart en de hersenen.[2]

Toxiciteit in planten[bewerken]

THC wordt door de cannabisplant aangemaakt als bescherming tegen herbivoren. Tevens heeft THC een hoge UV-B absorptie, waarvan gedacht wordt dat dit de plant beschermt tegen UV-straling.

Toxiciteit en effecten in dieren[bewerken]

Anandamide, de neurotransmitter waarvan THC de agonist is, kan in weinig tot geen gevallen ontwenningsverschijnselen en fysieke afhankelijk veroorzaken in ratten. Zowel bij kort- als bij langdurige blootstelling aan THC, laten ratten een reversibele afname zien in de functie van het werkgeheugen. Tevens is in ratten aangetoond dat THC voor de terugval zorgt van cocaïnegebruik en het zelfgebruik van methamfetamine. Ook blijken jonge ratten eerder heroïne te gebruiken, wanneer ze onder stress gezet worden na behandeling met THC ten opzichte van jonge ratten onder stress die niet met THC behandeld zijn.

Uit onderzoek blijkt dat toediening van THC in ratten een anti-oxiderende werking heeft, en het neurodegeneratief proces in de ziekte van Alzheimer remt. In muizen remt THC de groei van bepaalde typen tumoren (Lewis long adenocarcinoma en Friend leukemia virus-induced splenomegaly), waardoor de levensduur van de muizen verlengd wordt. Op een andere vorm van leukemie (L1210 murine) bleek THC echter geen positief effect te hebben.

Andere gunstige effecten van lage concentraties THC blijken een vermindering in aderverkalking in muizen en een lager gemiddeld gewicht in muizen en ratten ten opzichte van controlegroepen.

Bij zowel de muizen als de ratten werd hyperactiviteit geconstateerd, vlak na de orale inname van THC. De frequentie van hyperactieve uitbarsting hangt samen met de dosis.

Toxiciteit en effecten in mensen[bewerken]

Dagelijks cannabisgebruik kan bij mensen op de lange termijn leiden tot tijdelijke schade aan het brein, wat zou resulteren in onder andere geheugenverlies en een verminderde leercapaciteit. Deze gevolgen zijn echter tijdelijk en verdwijnen een week na het laatste gebruik. Beschreven langetermijneffecten van THC zijn onder andere het uitlokken van psychoses als manie en zelfs schizofrenie. De cannaboïd receptor wordt niet in elk deel van de hersenen evenveel tot expressie gebracht: De hoogste concentraties bevinden zich in de basale ganglia, het cerebellum en de hippocampus. Deze laatste is een cruciaal onderdeel van het langetermijngeheugen. Een verminderde geheugencapaciteit als gevolg van (langdurige) blootstelling aan Δ9-THC lijkt dan ook een logisch effect te zijn. Een chemisch toxicologisch effect van Δ9-THC is vooralsnog niet aangetoond: THC lijkt op anandamide. De effecten van THC worden dan ook vooral veroorzaakt door de binding van THC aan de cannabinoïdreceptor.

Risico's[bewerken]

Andere studies tonen een variëteit aan negatieve effecten aan bij langdurig gebruik, onder andere geheugenverlies, depressiviteit en verlies aan motivatie. De vermeende langetermijneffecten van THC-gebruik zijn momenteel de inzet van een nieuwe discussie over cannabis-gebruik in Nederland. Door het in de loop der jaren sterk verhoogde THC-gehalte in nederwiet was er rond 2005 enige discussie om het op de lijst van harddrugs op te nemen. Anno 2011 wordt deze discussie hervat voor nederwiet met een THC-gehalte van meer dan 15 procent.[3]

Cannabisgebruik en schizofrenie[bewerken]

Mensen die lijden aan schizofrenie gebruiken vaak middelen als alcohol, tabak en cannabis als een vorm van zelfmedicatie. Het gebruik van cannabis zou bijvoorbeeld (althans bij een aantal patiënten) een tekort aan dopamine in de frontale hersenen kunnen compenseren. Onderzoekers zien een anti-psychotisch effect bij schizofrene gebruikers van wiet met een laag THC gehalte en een hoog cannabidiol gehalte.[4]

Epidemiologische studies (zie literatuur) laten echter zien dat cannabisgebruik onder jongeren ook beschouwd kan worden als een onafhankelijke risicofactor voor latere ontwikkeling van schizofrenie. Een meta-analyse van een groot aantal studies door Moore e.a. in het gezaghebbende Engelse tijdschrift The Lancet stelt dat het risico op een psychose globaal 40% hoger ligt bij cannabisgebruikers, waarbij het risico toeneemt bij hogere doseringen. Mogelijk versterkt een langdurig en frequent gebruik van cannabis een reeds aanwezige genetische aanleg voor deze ziekte.

Tot nu toe is wel de correlatie aangetoond, maar niet de causaliteit. Ook is het een feit dat het cannabisgebruik sinds de jaren 1950 exponentieel is toegenomen en het gehalte aan THC verdrie- à viervoudigd terwijl het percentage van de wereldbevolking dat lijdt aan schizofrenie niet gestegen is.[bron?]

Bronnen, noten en/of referenties
  • Jacques Nagelhout (J.A.C.S. 90, page 2420, 1968) a naar b isomer
  • Shulgin; J.A.C.S., 77, page 2338, (1955).
  • Dever; U.S.P. 3,278,606; Chemical Abstracts, 65, page 20062a, (1966).
  • Weygand; Organic Preparations, Interscience, (1955).
  • Cason, Laboratory Text in Organic Chemistry, Prentice-Hall, (1950).
  • Suter; J.A.C.S., 61, page 232, (1939).
  • S.D.Koch, J.L.Dever, P.F. Donovan; Armed Services Technical Information Agency Report No. AD 278,052. Title: Synthesis of 5-Alkyl Resorcinols (Unclassified). (1962).
  • Kern; Makromol. Chem., 31, page 165, (1959).
  • Hurd; J.A.C.S., 64, page 2085, (1942).
  • Gaoni, Yechiel; Raphael Mechoulam (1964). "Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish" (PDF). Journal of the American Chemical Society 86 (8): 1646–1647. doi:10.1021/ja01062a046. http://pubs.acs.org/cgi-bin/searchRedirect.cgi/jacsat/1964/86/i08/pdf/ja01062a046.pdf. Retrieved 2008-05-31.
  • Interview with the winner of the first ECNP Lifetime Achievement Award: Raphael Mechoulam, Israel February 2007
  • Geller, Tom. (2007)."Cannabinoids: A Secret History", Chemical Heritage Newsmagazine, 25 (2)
  • jellinek.nl
  • Nahas, G.G., Burks, T.F. Drug Abuse in the Decade of the Brain. Ios Press, Amsterdam,1997
  • Hoffman, A.F., Laaris, N., Kawamura, M., Masino, S.A., Lupica, C.R. Control of Cannabinoid CB1 Receptor Function on Glutamate Axon Terminals by Endogenous Adenosine Acting at A1 Receptors. The journal of Neuroscience. 13/01/2010. Vol. 30 blz. 545-555.
  • Liu, Q., Bhat, M., Bowen, W.D., Cheng, J. Signaling pathways from CB1 receptor activation to inhibition of NMDA-mediated calcium influx and neurotoxicity in dorsal root ganglion neurons. JPET Fast Forward September 2009.
  • Huestis, M. A., Cone, E.J. Urinary excretion half-life of 11-nor-9-carboxy-delta9-tetrahydrocannabinol in humans. Therapeutic Drug Monitoring Vol 20, October 1988
  • Anonymous, 2002a. G.W. Cannabis spray edges closer to mkt. SCRIP n8 2798, November 13 2002, p. 26.
  • Anonymous, 2002b. G.W. announces positive results from each of four phase three clinical trials. Pharmaceuticals—News and Media—Press Release.
  • Wade, D.T., Robson, P., House, H., Makela, P., Aram, J., 2003. A preliminary controlled study to determine whether wholeplant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin. Rehab. 17, 18–26.
  • De Vries, T.J., Shaham, Y., Homberg, J.R., Cromag, H., Shuurman, K., Dieben, J., Vanderschuren, L.J.M.J., Schoffelmeer, A.N.M., 2001. A cannabinoid mechanism in relapse to cocaine seeking. Nat. Med. 7, 1151–1154.
  • Vinklerová, J., Nováková, J., Sulcová, A., 2002. Inhibition of methamphetamine self-administration in rats by cannabinoid receptor antagonist AM 251. J. Psychopharmacol. 16, 139–143.
  • Tramër, M.R., Cerroll, D., Campbell, F.A., Reynolds, J.M., Moore, R.A., McQuay, H.J., 2001. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. Br. Med. J. 323, 16–21
  • Musty, R.E., Rossi, R., 2001. Effects of smoked cannabis and oral delta-9-tetrahydrocannanbinol on nausea and emesis after cancer chemotherapy: a review of state clinical trials. J. Cannabis Ther. 1, 29–42.
  • Clebowski, R.T., Grosvenor, M.B., Bernhard, N.H., Morales, L.S., Bulcavage, L.M., 1989. Nutritional status, gastrointestinal dysfunction, and survival in patiënts with AIDS. Am. J. Gastroenterol. 84, 1288–1293.
  • Foltin, R.W., Fishman, M.W., Byrne, M.F., 1988. Effects of marihuana smoked on food intake and body weight of humans living in a residential laboratory. Appetite 11, 1–14.
  • Carlini, E.A., Karniol, I.G., Renault, P.F., Schuster, C.R., 1974. Effects of marihuana in laboratory animals and in man. Br. J. Pharmacol. 50, 299–309.
  • Karniol, I.G., Carlini, E.A., 1973. Comparative studies in man and in laboratory animals on delta 8- and delta 9-trans-tetrahydrocannabinol. Pharmacology 9, 115–126.
  • Allan J. Flach, Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in the treatment of endstage open-angle glaucoma, Transactions of the American Ophthalmological Society, 2002, 100:215-224

  1. http://designer-drugs.com/pte/12.162.180.114/dcd/chemistry/thc/index.html
  2. Dagelijks jointje niet ongevaarlijk Kennislink, 16 mei 2008
  3. 'Verbod zware softdrugs onuitvoerbaar', AT5, 9 oktober 2011
  4. (en) Morgan CJA, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry. 2008 Apr;192(4):306–7. DOI:10.1192/bjp.bp.107.046649. PMID 18378995. Dit artikel is door de uitgever gratis toegankelijk gemaakt op http://bjp.rcpsych.org/content/192/4/306.full.