Methamfetamine
 |
Neem het voorbehoud bij medische informatie in acht. Raadpleeg bij gezondheidsklachten een arts. |
| Methamfetamine | ||||
 |
||||
| (S)-N-methyl-1-fenyl-propaan-2-amine | ||||
| Farmaceutische gegevens | ||||
| Metabolisatie | Hepatisch | |||
| Halveringstijd | 4-12 uur, 8 gemiddeld | |||
| Uitscheiding | Renaal | |||
| Gebruik | ||||
| Geneesmiddelengroep | Amfetamines | |||
| Voorschrift/recept | Niet van toepassing | |||
| Toediening | Oraal | |||
| Risico m.b.t. | ||||
| Zwangerschapscat. | C | |||
| Alcohol | geen | |||
| Voeding | geen | |||
| Overdosis | dodelijk | |||
| Databanken | ||||
| CAS-nummer | 537-46-2 | |||
| ATC-code | N06BA03 | |||
| PubChem | 1206 | |||
| Chemische gegevens | ||||
| Formule | C10H15N | |||
| Molaire massa | 149,2 g/mol | |||
| Kleur | wit tot kleurloos | |||
| Aggregatietoestand | vast | |||
|
||||
Methamfetamine, ook bekend als meth, crystal meth, methylamfetamine, N-methylamfetamine, pervertine of desoxyefedrine, is een amfetamine en hoort bij de fenylethylaminefamilie ( N-methyl-O–fenylisopropylamine). Het is een lipofiel molecuul met een potente actie op het centrale zenuwstelsel. Het kan bij licht zure pH ook in de geprotoneerde vorm aanwezig zijn (pK=9,9). Door de verhoogde lipofiliteit werkt methamfetamine in vergelijking met gewone amfetamine sterker en heeft erdoor ook een sterker toxisch effect.[1][2]
Inhoud |
[bewerken] Synthese
Er zijn in principe twee verschillende synthesemechanismen.[3] De reductie van efedrine en de condensatie van fenylaceton.
[bewerken] Reductie
De reductie van efedrine was het eerste ontwikkelde synthesemechanisme en werd in 1894 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.
[bewerken] Condensatie
De condensatie van fenylaceton met methylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een octrooi aan.
[bewerken] Chemische eigenschappen
Methamfetamine is een kleurloze vluchtige[2] lipofiele stof, die daardoor goed in staat is door de bloed-hersenbarrière te dringen en in vetweefsel te worden opgeslagen. Methamfetamine kan echter ook als wateroplosbaar ammoniumion aanwezig zijn. De aminestikstof heeft een pKa=9,9 en zal dus in licht zure oplossingen geprotoneerd aanwezig zijn en daardoor ook makkelijk in zure celcompartimenten zoals mitochondriën of neurotransmittervesikels ophopen.[4]
[bewerken] Toepassingen
Er zijn verschillende medische toepassingen voor dit middel. Voorbeelden van gebruikers zijn atleten, studenten of (straaljager)piloten, die onder grote druk toch goed willen of moeten presteren. In de Tweede Wereldoorlog gebruikten beide zijden het middel. Onder de Wehrmacht stond het bekend als panzerschokolade oftewel tankchocolade. Dit om bij langdurige gevechten bemanning van gepantserde wagens meer uithoudingsvermogen te geven. Voor vliegeniers was er de fliegerschokolade. Ook in de recente conflicten in het Midden-Oosten wordt meth gebruikt door soldaten. Methamfetamine wordt ook gebruikt als vermageringsmiddel (omdat het hongergevoel onderdrukt wordt). Ook bij extreme vormen van ADHD en ADD wordt het gebruikt. Een merknaam voor methamfetamine is desoxyn. Methamfetamine wordt meestal in zijn kristallijne vorm als methamfetamine hydrochloride ingenomen. Dit kristallijn hydrochloride is als "ice" bekend.
[bewerken] Misbruik
Het middel is een destructieve en gevaarlijke harddrug, die in de VS zijn intrede deed aan het einde van de jaren 80. Het werd snel populair omdat het middel goedkoop is, relatief simpel te produceren, en het effect sterk.
[bewerken] Effecten
[bewerken] Effecten op zenuwstelsel
Methamfetamine werkt op catecholaminergene zenuwcellen, en vooral op dopamine bevattende cellen. De stof kan op verschillende manieren de cel binnenkomen: door actief en passief transport.
Methamfetamine vormt door zijn chemische overeenkomsten met catecholamines een substraat voor retentiemechanismen. Het wordt actief door dopamineplasma-membraantransporters en vesiculaire monoaminetransporters binnen de cel getransporteerd. Dit zijn transportereiwitten welke normaal voor de heropname van vrijgekomen dopamine geschikt zijn en onder andere bepalend zijn voor de dopamineconcentratie in de synapsspleet. De affiniteit van methamfetamine tot de transportereiwitten is 10 keer hoger dan voor amfetamine. Het passieve transportmechanisme is diffusie over het membraan heen.[4]
Binnen de cel gaat methamfetamine verder de organellen met inbegrip van mitochondria en vesikels in. Hier verhoogt het de pH en verandert enzymactiviteiten.[1] Van bijzonder belang is hierbij de verlaging van de MAO-activiteit in de mitochondria en inhibitie van catecholopslag in vesikels. Hierdoor wordt de neurotransmitterconcentratie in de cel verhoogd. De neurotransmitter bindt aan de naar binnen wijzende kant van de transportereiwitten en wordt in de synapsspleet getransporteerd. Het catecholamine bindt aan de postsynaptischen receptoren en oefent er zijn functie uit.[5][6]
[bewerken] Effecten op het lichaam
Door de verhoogde afgifte van catecholamines worden er zogenoemde “fight-or-flight” reacties geïnduceerd. Typische effecten zijn:
- Verhoging van de hartslag
- Verhoging van de bloeddruk
- Vernauwing van de bloedvaten
- Verhoogde transpiratie
- Verwijding van de luchtwegen
- Vergroting van de pupillen
Daarnaast werkt het middel als een sterk afrodisiacum.
[bewerken] Overdosis
Methamfetamine-gebruikers ontwikkelen al heel snel een grote tolerantie. Verslaafden nemen gewoonlijk een 5 tot 6 keer hogere dosis in dan de LD50 voor iemand die het voor het eerst gebruikt. Hierdoor kunnen twee ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen abstinente gebruikers dezelfde dosis die eerder in een tolerante toestand normaal was toe. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan een zo hoge dosis dodelijk zijn. Verder komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door oncontroleerbare hyperthermie, epileptische aanvallen, hypoxie en hart- en vaatstelselcomplicaties.[1]
[bewerken] Psychopathologie bij de ontwenning
Bij methamfetamine-verslaafden wordt bij de ontwenning anergie (afwezigheid van reactie) met dysforie en een stoornis aan mentale energie waargenomen. Deze symptomen zijn ernstiger dan bekend van cocaïne en kunnen maanden aanhouden. Ook is psychose vaak gezien en een hoge vatbaarheid voor paranoia die jaren kan duren. Dit moet echter niet met de neurotoxiciteit samenhangen omdat ontwenning ook bij cocaïne, een nauwelijks neurotoxische stof, wordt waargenomen.[1]
[bewerken] Effecten in de hersenen
Chronisch misbruik van methamfetamine heeft een heel sterk effect op het metabolisme in de hersenen, vooral op de pariëtale cortex, de thalamus en het striatum. In de pariëtale cortex wordt een verhoogd metabolisme vastgesteld, terwijl in de thalamus en het striatum het tegendeel te observeren is[7]. Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten chronisch aan methamfetamine werden blootgesteld[8]. De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol. Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op mesencefale cellen, waardoor de afgifte van dopamine in het striatum wordt verlaagd en daardoor ook de metabolisme ervan[9]. Omdat de thalamus het meeste dopamine uit het striatum ontvangt, wordt ook het metabolisme in de thalamus verlaagd[10], wat uiteindelijk in een onomkeerbare verslechtering van de fijne motoriek resulteert[7]. Zelfs na drie jaar onthouding is de dopaminebinding in de nucleus caudatus en het putamen verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou een reflectie van neuroadaptie of neurotoxiciteit kunnen zijn. Verder zou het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk kunnen zijn.[1] Het verhoogde metabolisme in de pariëtale cortex is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat gliose (een verhoogd aantal gliacellen in een beschadigd deel van het centrale zenuwstelsel) ervoor verantwoordelijk kan zijn.
[bewerken] Cellulaire mechanismen van toxiciteit
Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4–5 mg/kg. Men vermoedt dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamineconcentraties dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondria poren waardoor calcium uittreedt en celdood geïntroduceerd wordt. Als methamfetamine chronisch wordt toegediend wordt met ongeveer 15 mg/kg/dag * 14 dagen induceert methamfetamine een verhoogde glutamaat-, dopamine-, calcium- en RONS-afgifte. De apoptopische cascade begint en de cel sterft af.
Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnenkomt, is de neurotoxiciteit van de productie van reactieven soortafhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnenkomt en dopamine vrij zet, wordt deze geoxideerd (bij MAO of auto-oxidatie). De eruit resulterende reactive oxygen species via H2O en NO met necrotisch celdood als resultaat. Als methamfetamine in de cel en mitochondrien diffundeert (mogelijk door zijn lipofiliteit) verandert het er de elektrochemisch gradiënt. Het is dus mogelijk dat methamfetamine niet alleen door de productie van radicalen de neuronen doodt maar ook door mitochondria-afhankelijke inductie van de apoptotische cascade.[1]
[bewerken] Biotransformatie
Om een op concentreren van de stof te voorkomen wordt hij van de lichaam gebioactiveerd of gebiotransformeerd, en in een hydrofiele, makkelijk uitscheidbare stof om gezet, waardoor (in het geval van methamfetamine) renale excretie plaats kan vinden.[2] De halfwaardetijd is afhankelijk van de urine pH en bevindt zich tussen 5-6 uur en 34 uur.
De biotransformatie van methamfetamine in de mens is grotendeels opgehelderd en in-vitrostudies met hepatocytes[7] en in-vivo-onderzoek met ratten en cavia's[8] geven een adequaat model om de processen die erbij betrokken zijn te beschrijven. Detoxificatie vindt meestal in twee fasen plaats.
[bewerken] Omzetting in een hydrofiele/polaire stof
Methamfetamine wordt vooral door p-hydroxylering, N-demethylering en bèta-hydroxylering door het enzym Cytochroom P450 Cyp2D6[9] gebiotransformeerd, waardoor de stof zijn lipofiele eigenschappen verliest en de excretie van methamfetamine verhoogt. Daarbij blijkt dat de biotransformatie van methamfetamine in p-hydroxymethamfetamine verzadigbaar is en de halfwaardetijd met toenemende methamfetamine-toediening sterk verhoogd wordt. Verder blijkt dat methamfetamine een negatief effect op de werking van het enzym, dat bij de eerste hydroxyleringsstap betrokken is, heeft en onomkeerbare schade kan veroorzaken[7].
Er zijn nog twee andere routes, waardoor methamfetamine wordt gemetaboliseerd. Deze blijken echter in de rat een belangrijkere rol te spelen dan in de mens[8]. In de tweede pathway wordt methamfetamine in amfetamine en vervolgens in norefedrine, wat heel sterk op efedrine lijkt, en ten slotte ook in p-hydroxynorefedrine omgezet.
De derde pathway resulteert in het omzetten van methamfetamine in benzoëzuur. Daarbij wordt fenylaceton als intermediair gevormd.
Bronnen, noten en/of referenties
|
