Methamfetamine
Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
| Methamfetamine | ||
 |
||
|
|
||
|
|
||
| Metabolisatie: | Hepatisch | |
| Halveringstijd: | 4-12 uur, 8 gemiddeld | |
| Uitscheiding: | Renaal | |
|
|
||
| Geneesmiddelengroep: | Amfetamines | |
| Voorschrift/recept: | Niet van toepassing | |
| Toediening: | Oraal | |
|
|
||
| Zwangerschapscat.: | C | |
| Alcohol: | geen | |
| Voeding: | geen | |
| Overdosis: | dodelijk | |
|
|
||
| CAS-nummer: | 537-46-2 | |
| ATC-code : | N06BA03 | |
| PubChem: | 1206 | |
|
|
||
| Formule: | C10H15N | |
| Moleculaire massa: | 149,2 g/mol | |
| Kleur: | wit tot kleurloos | |
| Aggregatietoestand: | vast | |
 Geneeskundeportaal |
||
Methamfetamine ('meth')ook bekend als methylamfetamine, N-methylamfetamine of desoxyefedrine is een amfetamine en hoort bij de fenylethylaminefamilie ( N-methyl-O–fenylisopropylamine). Het is een lipofiel molecuul met een potente actie op het centrale zenuwstelsel. Het kan bij licht zure pH ook in de geprotoneerde vorm aanwezig zijn. (pK=9,9). Door de verhoogde lipofiliteit werkt methamfetamine in vergelijking met gewone amfetamine sterker en heeft erdoor ook een sterker toxisch effect.[1][2]
Inhoud |
[bewerken] Synthese
Er zijn in principe twee verschillende synthesemechanismen.[3] De reductie van efedrine en de condensatie van fenylaceton.
[bewerken] Reductie
De reductie van efedrine was het eerste ontwikkelde synthese mechanisme en werd in 1894 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.
[bewerken] Condensatie
De condensatie van fenylaceton met methylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een octrooi aan.
[bewerken] Chemische eigenschappen
Methamfetamine is een kleurloze vluchtige[2] lipofiele stof, die daardoor goed in staat is door de bloed-hersenbarrière te dringen en in vetweefsel te worden opgeslagen. Methamfetamine kan echter ook als wateroplosbaar ammoniumion aanwezig zijn. De aminestikstof heeft een pKb=9,9 en zal dus in licht zure oplossingen geprotoneerd aanwezig zijn en daardoor ook makkelijk in zure celcompartimenten zoals mitochondriën of neurotransmittervesikels ophopen.[4]
[bewerken] Toepassingen
Er zijn verschillende medische toepassingen voor dit middel. Voorbeelden van gebruikers zijn atleten, studenten of (straaljager)piloten, die onder grote druk toch goed willen of moeten presteren. In de Tweede Wereldoorlog gebruikten beide zijden het middel. Onder de Wehrmacht stond het bekend als panzerschokolade oftewel tankchocolade. Dit om bij langdurige gevechten bemanning van gepantserde wagens meer uithoudingsvermogen te geven. Voor vliegeniers was er de fliegerschokolade. Ook in de recente conflicten in het Midden-Oosten wordt meth gebruikt door soldaten. Methamfetamine wordt ook gebruikt als vermageringsmiddel (omdat het hongergevoel onderdrukt wordt). Ook bij extreme vormen van ADHD en ADD wordt het gebruikt. Een merknaam voor methamfetamine is desoxyn. Methamfetamine wordt meestal in zijn kristallijne vorm als methamfetamine hydrochloride ingenomen. Dit kristallijn hydrochloride is als "ice" bekend.
[bewerken] Effecten
[bewerken] Effecten op zenuwstelsel
Methamfetamine werkt op catecholaminergene zenuwcellen, en vooral op dopamine bevattende cellen. De stof kan op verschillende manieren de cel binnenkomen.
Door actief en passief transport.
Methamfetamine vormt door zijne chemische overeenkomsten met catecholamines een substraat voor retentie mechanismen. Het wordt actief door Dopamine plasma membraan transporters en vesicular monoamine transporters binnen de cel getransporteerd. Dit zijn transporter eiwitten welke normaal voor de heropname van vrijgekomen Dopamine geschikt zijn en onder andere bepalend zijn voor de Dopamineconcentratie in de synapsspleet. De affiniteit van methamfetamine tot de transporter eiwitten is 10 keer hoger als voor amfetamine. De passieve transport mechanisme is diffusie over de membraan heen.[4]
Binnen de cel gaat methamfetamine verder de organellen met inbegrip van mitochondria en vesikels in. Hier verhoogt het de pH en verandert enzymactiviteiten.[1] Van bijzonder belang is hierbij de verlaging van de MAO activiteit in de mitochondria en inhibitie van catechol opslag in vesikels. Hierdoor wordt de neurotransmitter concentratie in de cel verhoogd. De neurotransmitter bindt aan de naar binnen wijzende kant van de transporter eiwitten en wordt in de synapsspleet getransporteerd. Het catecholamine bindt aan de postsynaptischen receptoren en oefent er zijn functie uit.[5][6]
[bewerken] Effecten op het lichaam
Door de verhoogde afgifte van catecholamines woorden er zo genoemde “fight-or-flight” responsies geïnduceerd. Typische effecten zijn:
- Verhoging van de hartslag
- Verhoging van de bloeddruk
- Verenging van de bloedvaten
- Verhoogde transpiratie
- Verwijding van de luchtwegen
- Vergroting van de pupillen
[bewerken] Overdosis
Methamfetamine-gebruikers ontwikkelen al heel snel een grote tolerantie. Verslaafden nemen gewoonlijk een 5 tot 6 keer hogere dosis in dan de LD50 voor iemand die het eerste keer gebruikt. Hierdoor kunnen twee ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen abstinente gebruikers dezelfde dosis die eerder in een tolerante toestand normaal was toe. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan een zo hoge dosis dodelijk zijn. Verder komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door niet controleerbaar hyperthermia, epileptische aanvallen, hypoxie en hart- en vaatstelsel complicaties.[1]
[bewerken] Psychopathologie bij de ontwenning
Bij methamfetamine-verslaafden wordt bij de ontwenning anergie (afwezigheid van reactie) met dysphoria en een mangel aan mentale energie waargenomen. Deze symptomen zijn ernstiger dan bekend van cocaïne en kunnen maanden aanhouden. Ook is psychose vaak gezien en een hoge vatbaarheid voor paranoia die jaren kan duren. Dit moet echter niet met de neurotoxiciteit samenhangen omdat het ook bij cocaïne ontwenning, een nauwelijks neurotoxische stof, wordt waargenomen.[1]
[bewerken] Effecten in de hersenen
Chronisch misbruik van methamfetamine heeft een heel sterke effect op het metabolisme in de hersenen, vooral op de pariëtal cortex, de thalamus en het striatum. In de pariëtal cortex wordt een verhoogde metabolisme vastgesteld, terwijl in de thalamus en het striatum het tegendeel te observeren is[7]. Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten chronisch aan methamfetamine werden blootgesteld[8]. De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol. Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op mesencephalische cellen, waardoor de afgifte van dopamine in het Striatum wordt verlaagd en daardoor ook de metabolisme ervan[9]. Omdat de Thalamus het meeste dopamin uit het Striatum ontvangt, wordt ook het metabolisme in de Thalamus verlaagd[10], wat uiteindelijk in een irreversibele verslechtering van de fijne motoriek resulteert[7]. Zelf na drie jaar onthouding is de dopamine binding in de caudate en putamen verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou een reflectie van neuroadaptie of neurotoxitie kunnen zijn. Verder zou het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk kunnen zijn.[1] De verhoogde metabolisme in het pariëtal cortex is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat gliose (een verhoogde aantal gliacellen in een beschadigde deel van het centrale zenuwstelsel) ervoor verantwoordelijk kan zijn.
[bewerken] Cellulaire mechanismen van toxiciteit
Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4-5 mg/kg . Men vermoedt aan dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamine concentraties Dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondria poren waardoor calcium uittreedt en celdood geïntroduceerd wordt. Als methamfetamine chronisch wordt toegediend wordt met ongeveer 15 mg/kg/dag * 14 dagen induceert methamfetamine een verhoogde glutamaat, dopamine, calcium en RONS afgifte. De apoptopische cascade begint en de cel sterft af.
Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnen komt is de neurotoxiciteit van de productie van reactiven species afhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnen komt en dopamine vrij zet wordt deze geoxideerd ( bij MAO of auto-oxidatie). De eruit resulterende reactive oxygen species via H2O en NO met necrotisch celdood als resultaat. Als methamfetamine in de cel en mitochondrien diffundeerd (mogelijk door zijn lipofiliteit) verandert het er de elektrochemisch gradient. Het is dus mogelijk dat methamfetamine niet alleen door de productie van radicalen de neuronen doodt maar ook door mitochondira-afhankelijke inductie van de apoptopische kaskade.[1]
[bewerken] Biotransformatie
Om een op concentreren van de stof te voorkomen wordt hij van de lichaam gebioactiveerd of gebiotransformeerd, en in een hydrofiele, makkelijk uitscheidbare stof om gezet, waardoor (in het geval van methamfetamine) renale excretie plaats kan vinden.[2] De halfwaardetijd is afhankelijk van de urine pH en bevindt zich tussen 5-6 uur en 34 uur.
De biotransformatie van methamfetamine in de mens is grotendeels opgehelderd en in vitro studies met hepatocytes[7] en in vivo onderzoek met ratten en cavia's[8] geven een adequaat model, om de processen, die erbij betrokken zijn te beschrijven. Detoxificatie vindt meestal in twee fasen plaats.
[bewerken] Omzetting in een hydrofiele/polaire stof
Methamfetamine wordt vooral door p-hydroxyleering, N-demethyleering en beta-hydroxylering door het enzym Cytochroom P450 Cyp2D6[9] gebiotransformeerd, waardoor de stof zijn lipofiele eigenschappen verliest en de excretie van methamfetamine verhoogt. Daarbij blijkt dat de biotransformatie van methamfetamine in p-hydroxymethamphetamine verzadigbaar is en de halfwaardetijd met toenemende methamfetamine-toediening sterk verhoogd wordt. Verder blijkt dat methamfetamine een negatief effect op de werking van het enzym, dat bij de eerste hydroxyleeringsstap betrokken is, heeft en onomkeerbare schade kan veroorzaken[7].
Er zijn nog twee andere routes, waardoor methamfetamine wordt gemetaboliseerd. Deze blijken echter in de rat een belangrijkere rol te spelen dan in de mens[8]. In de tweede pathway wordt methamphetamine in amfetamine en vervolgens in norephedrine, wat heel sterk op ephedrin lijkt, en ten slotte ook in p-hydroxynorephedrine omgezet.
De derde pathway resulteert in het omzetten van methamfetamine in benzoëzuur, daarbij wordt phenzlaceton als intermediair gevormd.
Bronnen
|
