Henderson stroomde in 2008 door uit de jeugd van Sunderland. Hij debuteerde op 1 november 2008 voor het eerste team hiervan, als wisselspeler in een wedstrijd tegen Chelsea FC. Hij stond voor het eerst in de basis in een bekerwedstrijd tegen Blackburn Rovers. Sunderland verhuurde Henderson in januari 2009 voor het restant van het seizoen aan Coventry City. Voor die club maakte hij zijn debuut in een wedstrijd tegen Derby County. Eind februari 2009 maakte hij zijn eerste doelpunt voor Coventry, tegen Norwich City.
Henderson brak in het seizoen 2009/10 door in het eerste elftal van Sunderland. In december 2009 scoorde hij zijn eerste competitiedoelpunt voor de club, tegen Manchester City. Toenmalig bondscoach Fabio Capello nam hem op in de wedstrijdselectie van het Engels voetbalelftal voor een interland tegen Frankrijk.
In juni 2011 maakte Henderson de overstap naar Liverpool, dat ongeveer achttien miljoen euro voor hem betaalde. Hier tekende hij een vijfjarig contract. Henderson maakte op 13 augustus zijn debuut voor Liverpool in de openingswedstrijd van het seizoen, tegen Sunderland. Twee weken later was hij voor het eerst trefzeker voor The Reds in een wedstrijd tegen Bolton Wanderers. Na het vertrek van Steven Gerrard bij Liverpool werd Henderson verkozen tot de nieuwe aanvoerder van de ploeg.[1] In juni 2019 won hij als aanvoerder de UEFA Champions League door met zijn ploeg in de finale Tottenham Hotspur met 0-2 te verslaan. Henderson speelde de hele wedstrijd.
Henderson speelde voor verschillende nationale jeugdselecties van Engeland. Hij maakte op 17 november 2010 als basisspeler zijn debuut in het Engels voetbalelftal in een wedstrijd tegen Frankrijk. Na afhaken van Frank Lampard werd Henderson door de toenmalige Engelse bondscoach Roy Hodgson opgenomen in de definitieve selectie voor het Europees kampioenschap voetbal 2012 in Polen en Oekraïne.[2] Daar werd de ploeg in de kwartfinales na strafschoppen (2–4) uitgeschakeld door Italië. In de reguliere speeltijd en verlenging waren beide teams blijven steken op 0–0.