Zoek dit woord op in WikiWoordenboek

Genetica

Uit Wikipedia, de vrije encyclopedie
Naar navigatie springen Naar zoeken springen
Deel van een serie artikelen over

Delende moedercellen in het stuifmeel van een Lelie (1600x)
Stuifmeelcellen in meiose (1600x)
––– Algemeen –––

Chromosoom · DNA · Erfelijkheid · Genetische variatie · Genoom · Mutatie · Nucleotide · RNA


––– Onderzoek –––

DNA-analyse · Gentechnologie · Modelorganisme · Sequencing


––– Vakgebieden –––
Epigenetica · Evolutie · Farmacogenetica · Moleculaire genetica · Paleogenetica · Populatiegenetica

Portaal Portaalicoon Genetica

DNA, het molecuul dat de basis vormt van erfelijkheid. DNA heeft de structuur van een dubbele helix. Fosfaat- en desoxyribosegroepen vormen de ruggengraat van deze structuur, waaraan nucleobasen vastzitten, die met de basen van de andere keten verbonden zijn als de treden van een wenteltrap.

Genetica of erfelijkheidsleer is de biologische wetenschap die erfelijkheid probeert te beschrijven en verklaren.[a] Het inzicht dat levende wezens eigenschappen van hun ouders erven wordt al duizenden jaren gebruikt bij het kweken van gewassen en fokken van dieren. De basisregels van de genetica – hoe organismen eigenschappen aan hun nakomelingen doorgeven – werden in de 19e eeuw ontdekt door Gregor Mendel, wiens werk rond 1900 bekend werd.

De vererving van eigenschappen gebeurt in de eerste plaats door middel van genen: eenheden van erfelijke informatie. De moleculaire bouw van genen werd in het midden van de 20e eeuw ontrafeld. Een centrale rol speelt DNA, een molecuul dat voorkomt in alle levende cellen. Een DNA-molecuul bestaat uit twee lange ketens van nucleotiden, die in de vorm van een dubbele helix met elkaar vervlochten zijn. De volgorde van deze nucleotiden vormt een code die het organisme informatie geeft hoe het eiwitten kan maken, die van levensbelang voor de cel zijn. Een cel kan zijn DNA kopiëren om bij een celdeling deze kopie door te geven aan een dochtercel. Andere kopieën worden door het organisme via geslachtscellen doorgegeven aan zijn nakomelingen.

Het overerven van eigenschappen en de moleculaire mechanismen die daaraan ten grondslag liggen zijn nog steeds de grondbeginselen van de hedendaagse genetica. De structuur van genen, hun werking, variatie en verspreiding worden onderzocht in de context van de cel (moleculaire genetica), het individuele organisme (klassieke genetica) en binnen de context van een populatie (populatiegenetica).

Genetische processen bepalen in combinatie met de omgeving hoe een organisme zich ontwikkelt en uiteindelijk gedraagt.[b] Toepassingen van moderne genetische kennis zijn bijvoorbeeld genetische manipulatie in de biotechnologie, de behandeling van erfelijke aandoeningen in de geneeskunde en de opsporing van personen in het forensisch onderzoek. Ook biedt de genetica inzicht in de verwantschap tussen individuele organismen, soorten, geslachten en hogere taxa.

Klassieke genetica[bewerken]

Erfelijke eigenschappen[bewerken]

Foto van een Zweedse domineesfamilie rond 1948. Familieleden lijken vaak qua uiterlijk op elkaar. Deze kenmerken worden van ouder op kind doorgegeven en worden erfelijke eigenschappen genoemd.

Organismen kunnen bepaalde eigenschappen doorgeven aan hun nakomelingen. Zulke eigenschappen worden erfelijke eigenschappen genoemd. De overervingspatronen van deze zichtbare erfelijke kenmerken vormen het hoofdonderwerp van de klassieke genetica. Een erfelijke eigenschap hoeft zich niet altijd in een nakomeling te uiten maar kan ook een of meer generaties overslaan. Bij mensen is de kleur van de ogen een voorbeeld van een erfelijke eigenschap.[1]

Alle erfelijke eigenschappen samen, of ze nu wel of niet tot uiting komen, worden het genotype van een organisme genoemd.[2] Alle eigenschappen die samen het uiterlijk, gedrag en overig merkbaar functioneren van een organisme bepalen worden het fenotype genoemd. Omdat niet alle eigenschappen erfelijk zijn, zijn genotype en fenotype niet hetzelfde. Het fenotype is het resultaat van het genotype en de omgeving waarin het organisme zich bevindt.[3]

De mate waarin een erfelijke eigenschap van een organisme tot uitdrukking komt is afhankelijk van de omgeving (het milieu). Wanneer bijvoorbeeld huid regelmatig aan zonlicht met ultraviolette straling wordt blootgesteld, wordt in de huid meer pigment gevormd en wordt de huid donkerder getint. De mate waarin pigmentvorming tot uitdrukking komt, is daarom onderdeel van het fenotype. In het geval van albinisme wordt echter helemaal geen pigment aangemaakt. Albinisme is een erfelijke eigenschap en onderdeel van het genotype.[4]

Genen[bewerken]

Een vierkant van Punnett voor de kruising tussen twee heterozygote erwtenplanten met paarse (B) en witte (b) bloemen.[5]

De manier waarop organismen eigenschappen doorgeven aan hun nakomelingen werd ontdekt door de 19e-eeuwse botanicus en monnik Gregor Mendel, door middel van experimenten met erwtenplanten.[5] De principes van erfelijkheid worden daarom wel de Wetten van Mendel genoemd. Organismen geven eigenschappen door aan hun nageslacht in discrete eenheden, die genen genoemd worden.[6] Elk gen heeft invloed op een bepaalde eigenschap van een organisme. In Mendels experimenten kwamen planten met paarse en met witte bloemen voor. Er bestaan in dit voorbeeld dus verschillende versies van hetzelfde gen: een voor een paarse en een voor een witte bloemkleur. Zulke verschillende versies van een gen worden allelen genoemd.[5] Mendel merkte dat het kruisen van de twee varianten geen planten met een gemengde bloemkleur geeft.

Een organisme als de erwtenplant heeft niet één, maar twee versies van elk gen, een van elke ouder. Het aantal allelen dat een organisme heeft wordt de ploïdie genoemd. Een haploïde organisme heeft maar één kopie van elk gen, een diploïde organisme heeft er twee, een triploïde organisme drie en een tetraploïde organisme vier. Veel planten en dieren, waaronder verreweg de meeste zoogdieren, zijn diploïde. Als een diploïde organisme twee dezelfde allelen van een gen heeft, wordt het organisme homozygoot genoemd. Als het twee verschillende allelen bezit, spreekt men van een heterozygoot. Een homozygote erwtenplant heeft bijvoorbeeld twee allelen voor paarse bloemen, of juist twee allelen voor witte bloemen.[5]

Elk kenmerk (erfelijke eigenschap) van een organisme, (van de bloemkleur bij planten tot de kleur haar of ogen bij mensen) wordt bepaald door één of meerdere genen. Welk allel een organisme heeft is onderdeel van het genotype van het organisme.

Dominantie[bewerken]

Bij heterozygote organismen zal vaak een van beide allelen overheersen en de betreffende eigenschap bepalen. Dit allel wordt dominant genoemd, het andere allel, dat zich niet uit, is recessief.[5] Als beide allelen even dominant zijn (codominantie) of het recessieve allel toch enige invloed heeft (incomplete dominantie), zal iets van beide zichtbaar zijn in het organisme. Ook kan een organisme soms beide genen gebruiken om tot een bepaalde eigenschap te komen. Als een van beide niet werkt omdat het recessief is, verschilt de heterozygoot toch van de homozygoot (dit wordt semidominantie genoemd).

Bij seksuele voortplanting erft een organisme voor elk gen een van de twee allelen van elke ouder. Welk van de twee allelen het organisme van een ouder krijgt is willekeurig, zodat de kans op elk allel 50% is.[5] Bovendien gaat de willekeur normaal gesproken voor elk gen afzonderlijk op: een organisme kan voor het ene gen het dominante allel van de ouder erven, terwijl het voor een ander gen een recessief allel krijgt. Als beide ouders heterozygoot zijn en toevallig het recessieve allel doorgeven (die kans is 25%), zal het organisme uiterlijk verschillen van beide ouders. Op die manier kunnen bepaalde eigenschappen een generatie overslaan.

Diagrammen en notaties[bewerken]

Een patroon van overerving kan worden weergegeven met een genetische stamboom. Vrouwen worden met cirkels en mannen met vierkanten aangegeven. Geel gekleurde leden van de familie bezitten de onderzochte mutatie.

Genetici beschrijven overerving van eigenschappen met symbolen en schema's. Een gen wordt weergegeven door een letter – een hoofdletter als het een dominant allel betreft, een kleine letter voor een recessief allel. Als een bijzondere mutatie het onderwerp van studie is, wordt het gebruikelijke, niet-gemuteerde gen met een "+"-symbool gemarkeerd. Bij experimenten met erfelijkheid worden de generaties aangegeven door de letter P voor de ouders, F1 voor de eerste generatie nakomelingen, F2 voor de tweede generatie nakomelingen, enzovoorts. Een veelgebruikte wijze om de uitkomst van een kruising te voorspellen is het opstellen van een vierkant van Punnett. Dit schema laat van beide ouders zien welke allelen ze van een bepaald gen hebben, en bij de nakomelingen toont het de vier mogelijke combinaties van de allelen.[5]

In de klinische genetica worden stamboomdiagrammen en kwartierstaten gebruikt om de overerving van bepaalde allelen in beeld te brengen.[6] Een stamboom laat alle nakomelingen van een bepaald paar ouders zien, waarbij elke generatie op een horizontale lijn staat. Een kwartierstaat laat juist alle voorouders van een bepaald individu zien, ook met elke generatie op een bepaald niveau. Door een bepaalde kleur kan worden aangegeven welke individuen binnen het schema het onderzochte allel bezitten.

Interacties tussen genen[bewerken]

Lichaamslengte bij de mens is een complexe genetische eigenschap. Francis Galtons gegevens uit 1889 tonen de relatie tussen de lengte van nakomelingen als functie van de lengte de ouders. Hoewel er correlatie is, laat de diagram zien dat lengte niet alleen door erfelijke eigenschappen wordt bepaald.

Organismes hebben duizenden verschillende genen. Bij seksuele voortplanting worden deze genen meestal onafhankelijk van elkaar doorgegeven. In het voorbeeld van de erwtenplanten staat bijvoorbeeld het allel voor bloemkleur dat de plant van een ouder krijgt los van het allel voor vruchtkleur. Dit principe staat bekend als de tweede wet van Mendel. Omdat de allelen normaal gesproken onafhankelijk van elkaar worden doorgegeven kan een ouderpaar een vrijwel eindeloze variatie van nakomelingen krijgen.

De meeste eigenschappen van organismen worden niet door een enkel gen, maar door meerdere genen bepaald. Het is daarom onmogelijk om bijvoorbeeld een giraffe met een slurf te maken door een enkel gen van een olifant aan een giraffe te geven. Sommige genen kunnen "samenwerken" of elkaar tegenwerken, wanneer ze beide invloed hebben op dezelfde eigenschap. Het vergeet-mij-nietje bijvoorbeeld heeft een gen voor bloemkleur. Er bestaan twee allelen, een voor blauwe en een voor roze bloemen. Een ander gen bepaalt of de bloemen überhaupt gekleurd zijn of wit blijven. Als dat laatste gen twee allelen voor witte bloemen heeft, zullen de bloemen wit zijn, of het eerste gen nu een blauwe of roze bloemkleur geeft. Deze interactie tussen twee genen wordt epistasie genoemd en het overheersende gen wordt epistatisch genoemd tegenover het andere gen.[7]

Veel eigenschappen zijn niet discreet (liggen niet vast op bepaalde waarden) maar variëren over een continue schaal, zoals de lichaamslengte bij de mens. Dit soort eigenschappen wordt kwantitatieve eigenschappen genoemd en de manier waarop ze worden doorgegeven aan nakomelingen heet kwantitatieve vererving.[5] Bij kwantitatieve vererving speelt een groot aantal genen een rol. Daarnaast is bij veel kwantitatieve eigenschappen ook de omgeving waarin het organisme leeft van invloed. Zo zal het gewicht van een organisme niet alleen afhangen van het gewicht van de ouders, maar ook van de hoeveelheid voedingsstoffen die het organisme tot zijn beschikking heeft.

De mate waarin de genen invloed hebben op een kwantitatieve eigenschap van een populatie, wordt de heritabiliteit genoemd. Als de omstandigheden waarin individuen van een populatie zich bevinden sterk verschillen, zal ook de heritabiliteit van bepaalde eigenschappen verschillend zijn. Zo is bij de lichaamslengte van mensen de heritabiliteit in de Verenigde Staten 89%, maar in Nigeria waar de verschillen in toegang tot goede voeding en medische zorg groter zijn – slechts 62%.[8]

Moleculaire genetica[bewerken]

Genetisch materiaal heeft een complexe moleculaire basis. De manier waarop erfelijke informatie wordt opgeslagen, wordt overgedragen op de volgende generatie, en wordt vertaald naar een eigenschap, vormen belangrijke onderwerpen in modern genetisch onderzoek.[9] De moleculaire genetica is een groot en relevant onderdeel van de genetica, waarin men zich richt op de structuur en functie van genen van een organisme. Daarbij wordt bestudeerd hoe het genotype, het geheel aan erfelijke informatie, via bepaalde processen tot expressie wordt gebracht in het fenotype.

DNA[bewerken]

De erfelijkheidswetten van Mendel worden aangestuurd door processen op de schaal van cellen en moleculen. De moleculaire basis voor genen is DNA, een zeer lang molecuul waarvan iedere cel van een organisme een kopie bevat. DNA bestaat uit twee lange ketens van de stof fosfaat-desoxyribose, waaraan op vaste intervallen vier soorten basen vast kunnen hechten. Deze vier basen zijn adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). De desoxyribose, fosfaatgroep, en base samen worden nucleotiden genoemd: zij vormen de bouwstenen van het DNA. In een normale situatie liggen de twee ketens van het DNA-molecuul tegenover elkaar, waarbij de nucleobasen van de ene keten zich door middel waterstofbruggen hechten aan die van de andere keten. Daarbij ligt A telkens tegenover een T en C tegenover G. De twee ketens liggen gedraaid om elkaar (in de vorm van een dubbele helix), waarbij de basenparen de twee ketens verbinden als de treden van een wenteltrap.[9]


Een klein deel van een DNA-molecuul. De DNA-helix (bovenaan) bestaat uit twee ketens van desoxyribosefosfaat, waaraan vier soorten nucleobasen vastzitten. De nucleotiden van beide ketens vormen waterstofbruggen met elkaar.
Een klein deel van een DNA-molecuul. De DNA-helix (bovenaan) bestaat uit twee ketens van desoxyribosefosfaat, waaraan vier soorten nucleobasen vastzitten. De nucleotiden van beide ketens vormen waterstofbruggen met elkaar.


Het DNA-molecuul kan zichzelf kopiëren door een klein deel te ontrollen en toegankelijk te maken voor replicatie-enzymen. Langs beide ketens wordt dan een nieuwe keten gevormd, waarbij zich aan elke blootliggende nucleotide een bijpassende base hecht: A bij T en C bij G. Het uitgerolde deel van het DNA vormt een sjabloon waarlangs een kopie gevormd wordt. Wanneer het uitgerolde deel van het DNA gekopieerd is, ontrolt het DNA zich verder zodat een nieuw deel gekopieerd kan worden. Dit proces gaat door tot het DNA over zijn hele lengte gekopieerd is.[10]

De volgorde van de nucleotiden in het DNA-molecuul vormt een code, die bepaalt hoe de cel functioneert. Genen komen overeen met stukken van het DNA.[11] De volgorde van de nucleotiden in een bepaald stuk DNA in de cellen van erwtenplanten bepaalt bijvoorbeeld welke kleur pigment in de bloembladeren wordt aangemaakt.

Chromosomen[bewerken]

Chromosomen bevinden zich in de celkern en bestaan uit DNA en eiwitten. Een chromosoom bevat gedeelten die coderen voor erfelijke eigenschappen. Deze gedeelten worden genen genoemd.

Organismen dragen duizenden genen in hun cellen. In bacteriën liggen alle genen op hetzelfde, ringvormige DNA-molecuul. Sommige virussen gebruiken zelfs helemaal geen DNA als genetisch materiaal, maar het vergelijkbare molecuul RNA.[12] In eukaryotische levensvormen, waaronder alle planten en dieren, ligt het grootste deel van het DNA opgeslagen in staafvormige, eiwitrijke complexen binnen de celkern: de chromosomen. Een zeer klein deel van het genoom bevindt zich in bepaalde organellen, zoals mitochondriën en chloroplast.[13]

Het aantal chromosomen verschil per soort. Een mens bezit 46 chromosomen (23 paar) in elke cel. Een enkel chromosoom kan wel 247 miljoen basenparen bevatten.[14] DNA is dan ook een zeer lang molecuul, dat om in een cel te passen verschillende malen gedraaid en opgevouwen wordt. Een chromosoom bevat behalve DNA ook eiwitten die histonen worden genoemd. Histonen zorgen ervoor dat DNA opgevouwen en compact blijft, op het juiste moment uitrolt en weer inrolt, en de juiste stoffen aangevoerd krijgt om zichzelf te repliceren. Samen worden het DNA en de histonen chromatine genoemd. Opgerolde eenheden van DNA en histonen binnen een chromosoom heten nucleosomen.[9] Alle erfelijke informatie samen wordt het genoom van een organisme genoemd.

Een karyogram van de 32 menselijke chromosomen

De plaats van een gen op een chromosoom wordt de locus van dat gen genoemd. Diploïde cellen bevatten normaal gesproken van elk chromosoom, en dus van elk gen, twee kopieën in elke cel. De twee kopieën van hetzelfde chromosoom worden homoloog genoemd. Homologe chromosomen bevatten elk een van de twee allelen die een diploïde organisme van elk gen bezit. De twee allelen bevinden zich op dezelfde posities (loci) in de twee verschillende kopieën van hetzelfde chromosoom. Haploïde cellen bevatten daarentegen van elk chromosoom maar een exemplaar.[15]

Veel dieren hebben naast gewone chromosomen ook twee geslachtschromosomen.[6] Bij de mens en veel andere zoogdieren en sommige insecten worden deze het X- en het Y-chromosoom genoemd. Het Y-chromosoom bevat zeer weinig genen en zorgt voor de ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken, terwijl het X-chromosoom ongeveer even groot als de andere chromosomen is en veel genen bevat die niets met het geslacht van het organisme te maken hebben. Vrouwen bezitten twee X-chromosomen, mannen een X- en een Y-chromosoom. Bij overerving geven vrouwen één van hun X-chromosomen en mannen ofwel hun X-, ofwel hun Y-chromosoom door aan de nakomeling. Sommige erfelijke ziektes zijn geslachtsgebonden: de schadelijke mutatie ligt dan op een van de geslachtschromosomen.[9]

Doorgeven van DNA[bewerken]

Schematische voorstelling van een celdeling waarbij het DNA zich verdubbelt door replicatie en mitose.
Schematische voorstelling van crossing-over tijdens de meiose. Het resultaat zijn vier haploïde geslachtscellen met nieuwe combinaties van genetisch materiaal.

De eenvoudigste manier waarop nieuwe cellen ontstaan is celdeling. Tijdens de celdeling krijgt elke dochtercel een kopie van het verdubbelde DNA. Celdeling ligt ten grondslag aan al het leven: het is de manier waarop organismen nieuw weefsel aanmaken bij de groei en bij de reparatie van oud of beschadigd weefsel. Celdeling is ook de basis van ongeslachtelijke voortplanting, voortplanting waarbij een organisme zichzelf kopieert. Bij ongeslachtelijke voortplanting is het genetische materiaal van de nakomeling hetzelfde als dat van de ouder.[c] De nakomeling wordt een (natuurlijke) kloon genoemd.

  • Mitose. Voorafgaand aan de celdeling zal het DNA in de cel zich eerst repliceren: van elk chromosoom wordt een kopie gemaakt. Daarna worden de kopieën gescheiden tijdens een proces dat mitose genoemd wordt. Er ontstaan identieke dochtercellen, nodig voor groei, herstel, regeneratie of ongeslachtelijke voortplanting.[17]
  • Meiose. Bij geslachtelijke voortplanting krijgen de nakomelingen een deel van het genetisch materiaal van beide ouders. Beide ouders maken bij seksuele voortplanting zogenaamde gameten of geslachtscellen aan. De cel deelt zich, maar het DNA wordt niet gekopieerd zoals bij mitose, maar in tweeën gedeeld. Dit proces wordt meiose genoemd en zorgt ervoor dat beide dochtercellen maar één willekeurige kopie van elk gen krijgen. Daarom zijn gameten in tegenstelling tot normale cellen haploïde.[16]

Bij seksuele voortplanting fuseert een vrouwelijke gameet (een eicel) met een mannelijke gameet (een zaadcel) tot een enkele diploïde cel. Deze cel wordt een zygote genoemd en vormt het begin van een nieuw organisme (de nakomeling), dat een deel van het genetisch materiaal van beide ouders bezit.[15] Veel planten en de meeste dieren planten zich seksueel voort. Het grootste deel van hun levenscyclus zijn ze diploïde organismen, maar rondom de voortplanting spelen haploïde gameten kortdurend een rol.

Bacteriën hebben geen seksuele voortplanting met de bijkomende afwisseling van diploïde en haploïde fasen in de levenscyclus. Behalve het doorgeven van DNA aan hun nageslacht bij ongeslachtelijke voortplanting, wisselen bacteriën ook genetisch materiaal uit met andere bacteriën. Dit doen ze door zogenaamde horizontale genoverdracht. Er zijn drie manieren. Bij conjugatie verdwijnt de celwand tussen twee bacteriën kortstondig en wordt een ringvormig chromosoom aan de andere bacterie doorgegeven. Bij transformatie neemt een bacterie fragmenten DNA op uit de omgeving (bijvoorbeeld van dode organismen). Bij transductie ten slotte zorgt een virus voor de overdracht van DNA van de ene naar de andere bacterie.[18]

Crossing-over en genkoppeling[bewerken]

De Drosophila melanogaster-genkoppelingskaart van Thomas Hunt Morgan. Deze genenkaart, bedacht in 1909, toont de relatieve posities van allelen op het tweede Drosophila-chromosoom. De afstanden tussen de genen (uitgedrukt in centimorgan) zijn gelijk aan de kans dat er crossing-over optreedt tussen de verschillende allelen.[19]

Omdat diploïde organismen twee versies van elk chromosoom hebben, kunnen tijdens de meiose de chromosomen onafhankelijk van elkaar geselecteerd worden. Bij seksuele voortplanting hebben de twee fuserende gameten daarom een willekeurige selectie van chromosomen van elke ouder. In theorie zou dit betekenen dat genen die op hetzelfde chromosoom liggen niet kunnen recombineren. Dit gebeurt echter wel dankzij een proces dat crossing-over genoemd wordt. Bij crossing-over wisselen chromosomen stukken DNA uit, zodat bepaalde allelen van chromosoom wisselen.[20] Tijdens de meiose zijn er daarom door crossing-over verschillende combinaties van het genetisch materiaal mogelijk. Bovendien wordt telkens slechts een van de twee (homologe) chromosomen doorgegeven, en zijn er verschillende combinaties mogelijk van deze chromosomen.

Hoe verder twee loci op het chromosoom van elkaar liggen, des te kleiner is de kans dat tijdens cross-over beide van chromosoom wisselen. Genen die ver uit elkaar liggen, hebben een zo kleine kans beide van chromosoom te wisselen dat ze in de praktijk onafhankelijk van elkaar worden doorgegeven. Genen die dicht bij elkaar liggen op het chromosoom, hebben echter een redelijke kans samen van chromosoom te wisselen. Allelen van zulke genen worden daarom vaak samen doorgegeven. Als twee genen vaak samen doorgegeven worden, spreekt men van genkoppeling.[21]

Door de frequentie waarmee bepaalde genen samen gerecombineerd worden te meten, zijn genetici op relatief eenvoudige manier in staat geweest de volgorde van genen op de chromosomen te bepalen.[20] Pionier op dit gebied was de Amerikaanse geneticus Thomas Hunt Morgan, die bij de bananenvlieg (Drosophila melanogaster) vaststelde dat genen in bepaalde patronen tot expressie worden gebracht.

Genexpressie[bewerken]

Transcriptie en translatie[bewerken]

Schematische weergave van genexpressie door de aanmaak van messenger-RNA en translatie van de code naar eiwitten. De letters bij het DNA en RNA staan voor bepaalde nucleotiden. Drie nucleotiden in het RNA vormen samen een codon, dat een bepaald aminozuur codeert in het eiwit. Aminozuren in het eiwit zijn aangegeven met letters: V, H, L, T, P en K.

Het DNA bepaalt het functioneren van een cel door de aanmaak van eiwitten. Eiwitten zijn lange complexe moleculen, die uit ketens van aminozuren bestaan. Ze worden niet aangemaakt door het DNA zelf, maar door zogenaamd messenger-RNA (mRNA). Dit is een RNA-molecuul dat langs het DNA wordt aangemaakt, waarbij het DNA als sjabloon dient. RNA bestaat meestal uit een enkele keten van ribose-fosfaat – in tegenstelling tot de dubbele keten van desoxyribose-fosfaat bij DNA – waaraan net als bij DNA nucleobasen vastzitten. In RNA is de complementaire base voor adenine (A) niet thymine (T), maar uracil (U). Het proces waarbij langs de DNA-keten messenger-RNA wordt aangemaakt heet transcriptie. Het gevormde messenger-RNA heeft een overeenkomende volgorde van nucleotiden als het DNA.

Na de transcriptie van het DNA wordt het aangemaakte messenger-RNA-molecuul gebruikt om voor de synthese van eiwitten. De volgorde van de nucleotiden in het RNA wordt daarbij vertaald naar een volgorde van de aminozuren. Dit proces wordt translatie genoemd. Elke groep van drie nucleotiden (een zogeheten codon) correspondeert met een van de twintig mogelijke aminozuren in het eiwit. Deze relatie tussen RNA en het aangemaakte eiwit wordt de genetische code genoemd.[22] Het proces van genexpressie werkt slechts in een richting: informatie wordt van het RNA omgezet in eiwitten, maar niet van eiwitten in RNA. Dit principe wordt het centrale dogma van de moleculaire biologie genoemd.

Schematische voorstelling van de transcriptie van het DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.
Schematische voorstelling van de transcriptie van het DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.

Transcriptie[bewerken]

Transcriptie begint wanneer RNA-polymerase bindt aan een specifieke volgorde van nucleotiden. Zo’n plaats in het DNA heet de promotor. Meestal bevindt de promotor zich aan het begin van een gen. Als RNA-polymerase zich aan een promotor heeft gebonden, verbreekt het vanaf die plaats de waterstofbruggen tussen de twee DNA-ketens. De helixstructuur verdwijnt en de ketens gaan uit elkaar. Het RNA-polymerase leest één van de DNA-strengen, de zogenaamde matrijsstreng af in de richting 3’ naar 5’. De andere streng heet de coderende streng. RNA-polymerase bindt vrije RNA-nucleotiden uit het kernplasma aan de DNA-nucleotiden van de matrijsstreng.[23]

Doordat het RNA-polymerase opnieuw een specifieke basenvolgorde in het DNA tegenkomt (de terminator), stop de transcriptie. RNA-polymerase laat los en het RNA-molecuul verlaat het enzym. Bij eukaryoten worden sommige genen voortdurend, direct achtereenvolgens door RNA-polymerase afgelezen voor een constante eiwitsynthese.[23]

Translatie[bewerken]

Verschillende tRNA-moleculen (blauw) voegen één voor één aminozuren toe aan de aminozuurketen in het ribosoom (groen). De mRNA-code wordt vertaald naar een polypeptide.
Verschillende tRNA-moleculen (blauw) voegen één voor één aminozuren toe aan de aminozuurketen in het ribosoom (groen). De mRNA-code wordt vertaald naar een polypeptide.

Het gevormde mRNA komt in het cytoplasma terecht en gaat daar een binding aan met een ribosoom. Cellen hebben in het cytoplasma altijd een voorraad van aminozuren voor de eiwitsynthese. Tijdens de translatie worden de aminozuren aan elkaar gekoppeld tot polypeptiden in een volgorde die bepaald wordt door een mRNA-molecuul.[24] tRNA-moleculen binden aminozuren uit het cytoplasma en vervoeren ze naar het ribosoom. Het ribosoom schuift stapsgewijs langs de mRNA-streng, codon na codon. Bij iedere stap wordt een nieuw aminozuur ingebouwd.[d] Aan het eind van de mRNA-keten zit een stopcodon, waaraan geen tRNA kan hechten. Hier stopt de translatie.

De volgorde van aminozuren in een eiwit bepaalt de ruimtelijke structuur van het eiwit. De ruimtelijke structuur bepaalt op zijn beurt de functie van het eiwit.[26] Eiwitten kunnen bindingen aangaan met andere eiwitten en simpelere moleculen, of als enzym werken door een reactie tussen de stoffen waarmee het gebonden is mogelijk te maken (zonder dat de structuur van het eiwit zelf daarbij verandert). De structuur van eiwitten is dynamisch: het eiwit hemoglobine kan buigen bij het vangen, transporteren en weer loslaten van zuurstof in het bloed.[27]

Niet-coderend DNA[bewerken]

Bij veel organismen bestaan grote delen van het genoom uit DNA dat niet overgeschreven wordt naar messenger-RNA. Van de delen die wel voor transcriptie van RNA worden gebruikt, worden vervolgens ook niet alle delen voor translatie gebruikt. mRNA wordt namelijk na aanmaak ontdaan van bepaalde stukken, door een proces dat splicing genoemd wordt. De delen die uiteindelijk voor translatie gebruikt worden worden exons genoemd; delen die bij splicing verwijderd worden uit het mRNA heten introns. Door een proces dat splicing genoemd wordt worden de introns niet in het RNA vertaald. Delen van het DNA die geen duidelijke functie hebben worden samen junk-DNA genoemd.

Er is geen verband tussen de complexiteit, grootte of intelligentie van een organisme en de grootte van het genoom. Sommige salamanders hebben bijvoorbeeld veertig maal zoveel DNA als de mens in elke cel. Zoogdieren en bedektzadigen hebben relatief veel junk-DNA. Het gebrek aan overeenkomst tussen complexiteit en de grootte van het DNA van een organisme wordt de C-value paradox genoemd.[28] De verklaring is dat sommige organismen blijkbaar meer niet-coderend DNA hebben dan andere.

Werking van erfelijke aandoeningen[bewerken]

1downarrow blue.svg Zie ook het kopje 'Genetische verandering'
De werking van een erfelijke aandoening die wordt doorgegeven met een recessief allel op het maternaal X-chromosoom.

Wanneer een enkel nucleotidenpaar in het DNA van volgorde verwisselt, kan dit een verandering in de volgorde van aminozuren in het aangemaakte eiwit hebben. Omdat de volgorde van de aminozuren de ruimtelijke structuur van het eiwit bepaalt, betekent dit dat de verandering tot gevolg kan hebben dat andere delen van het eiwitmolecuul naar buiten gedraaid liggen. Dit kan de interactie van het eiwit met andere moleculen veranderen. Omdat de verandering (mutatie) zich in het DNA bevindt, kan deze worden doorgegeven aan nakomelingen. Men spreekt dan van een erfelijke aandoening.

Zo is bij de mens de erfelijke aandoening sikkelcelanemie het gevolg van een enkele verwisseling van twee nucleotiden op het DNA, die toevallig op de plek liggen die de aanmaak van het β-globinedeel van hemoglobine bepaalt. Dit zorgt ervoor dat een enkel aminozuur in de aangemaakte hemoglobine anders ligt, waardoor het eiwit een andere structuur heeft.[29] Sikkelcel-versies van hemoglobine maken bindingen met elkaar, waardoor ze de vorm van rode bloedcellen die de hemoglobine door het lichaam vervoeren veranderen. De rode bloedcellen kunnen daardoor niet goed meer door de bloedvaten bewegen en vormen opstoppingen, die de symptomen van de ziekte veroorzaken.

Nature en nurture[bewerken]

1rightarrow blue.svg Zie nature-nurture-debat voor het hoofdartikel over dit onderwerp.
Een siamese kat. Het verschil in donkere en lichte delen van de vacht wordt veroorzaakt door een mutatie in het enzym dat pigment aanmaakt. In warme lichaamsdelen functioneert het enzym niet, zodat de vacht daar licht blijft.

Hoewel genen alle informatie bevatten die een organisme nodig heeft om te kunnen functioneren, heeft de omgeving waarin het organisme zich bevindt een belangrijke invloed op het fenotype. De interactie tussen genotype en fenotype wordt wel "nature" (aanleg) versus "nurture" (opvoeding) genoemd. Een opmerkenswaardig voorbeeld is de vachtkleur van de siamese kat. Bij deze katten zorgt een temperatuurgevoelige mutatie ervoor dat het enzym dat pigment aanmaakt alleen functioneert bij lagere temperatuur. Op de warmste plekken van het lichaam wordt daarom geen pigment aangemaakt en heeft de kat een lichte kleur. In lichaamsdelen die uitsteken en daarom kouder zijn, zoals poten, staart, snuit en oren, functioneert het enzym wel, waardoor deze een donkere kleur hebben.[30]

Een ander voorbeeld is de menselijke erfelijke aandoening fenylketonurie. De mutatie zorgt ervoor dat het lichaam het aminozuur fenylalanine niet kan afbreken. Het teveel aan fenylalanine wordt dan omgezet in het giftige fenylpyruvaat, wat tot mentale retardatie en hersenschade kan leiden. Een patiënt die een dieet zonder fenylalanine volgt, zal de symptomen echter voorkomen.[31]

Om vast te stellen welke omgevingsfactoren een rol spelen bij een bepaalde aandoening, worden vaak eeneiige tweelingen bestudeerd. Omdat een eeneiige tweeling uit dezelfde zygote is gegroeid, hebben ze hetzelfde genetisch materiaal. Door te vergelijken hoe vaak beide leden van de tweeling de aandoening hebben vergeleken met gewone broers en/of zussen, kan worden bepaald hoeveel invloed de omgeving heeft op de aandoening.[32]

Genregulatie en epigenetica[bewerken]

Een gen is actief wanneer het door transcriptie in messenger-RNA wordt omgezet en voor de codering van eiwitten gebruikt wordt. Organismen hebben duizenden genen, maar niet elke gen is op elk moment actief. De mechanismen waarmee een cel eiwitten aanmaakt die voor het functioneren van de cel van pas komen, worden genregulatie genoemd.[33] Genregulatie verloopt in eukaryoten door middel van transcriptiefactoren. Dit zijn eiwitten die zich aan het begin van een gen binden, waardoor ze de transcriptie van het gen ofwel stimuleren, ofwel onmogelijk maken. Bij bacteriën, zoals Escherichia coli, zijn genen gegroepeerd in een serie (operon). Een operon is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de productie van een nutriënt. Wanneer het nutriënt al in de cel aanwezig is, zijn deze genen niet nodig. Het nutriënt gaat een binding aan met een repressor-eiwit, dat daardoor zodanig van ruimtelijke structuur verandert dat het met de genen bindt. Dit maakt de genen inactief zodat de biosyntheseroute wordt stilgelegd.[34]

Transcriptiefactoren binden aan DNA-helix (oranje) om de transcriptie van genen te activeren.

Genregulatie is bij meercellige organismen zoals dieren en planten een essentieel gegeven. Omdat in zulke organismen de cellen zeer uiteenlopende functies kunnen hebben, worden sommige genen alleen in bepaalde cellen gebruikt, terwijl ze in andere cellen inactief blijven. Hoewel alle cellen van het organisme hetzelfde DNA bevatten, gebruiken ze afhankelijk van hun functie verschillende delen ervan. Het belang van dit mechanisme is met name duidelijk tijdens de (embryonale) ontwikkeling. Door genen op het juiste moment aan te zetten zijn cellen in staat zich te differentiëren, zodat gespecialiseerde weefsels en organen kunnen ontstaan.

In eukaryoten geven cellen bij de celdeling bepaalde structuren in het chromatine door aan hun dochtercellen. Zulke structuren liggen in feite op het DNA, maar zijn geen onderdeel van de nucleotidevolgorde. Ze worden daarom epigenetisch genoemd.[35] Cellen van hetzelfde organisme kunnen verschillende epigenetische structuren hebben, waardoor ze zich ook onder dezelfde omstandigheden verschillend kunnen ontwikkelen en gedragen. Sommige epigenetische kenmerken zijn overerfbaar en vormen daarmee een van de weinige uitzonderingen op het principe dat alleen DNA erfelijke eigenschappen bepaalt. Een voorbeeld van een dergelijke uitzondering zijn paramutaties, veranderingen in de ruimtelijke structuur van een allel die door het homologe allel worden veroorzaakt.[36]

Genetische verandering[bewerken]

Mutaties[bewerken]

Tijdens de replicatie van DNA kunnen soms fouten ontstaan in de nucleotidevolgorde. Dergelijke wijzigingen in het erfelijk materiaal noemt men mutaties. Mutaties kunnen het fenotype van het getroffen individu beïnvloeden, met name wanneer ze voorkomen in het coderende gedeelte van een gen. De foutmarge van DNA-polymerase – het eiwit dat replicatie aanstuurt – is onder normale omstandigheden echter heel laag,[e] namelijk minder dan één fout per tien miljoen toegevoegde nucleotiden.[38] Processen die deze foutmarge vergroten, worden mutageen genoemd. Mutagene chemicaliën bevorderen het ontstaan van mutaties door de basenparing tijdens replicatie te verhinderen. Ook ultraviolette straling werkt mutageen op de DNA-structuur.[37]

Verschillende typen mutaties bij de crossing-over van chromosomen tijdens de meiose.

Bij organismen waarbij tijdens de meiose crossing-over van chromosomen voorkomt, kunnen tijdens uitwisseling van chromosomen grootschalige mutaties optreden. De kans op zulke mutaties is het grootst wanneer in een bepaald chromosoom vergelijkbare sequenties op meerdere plekken voorkomen, waardoor niet precies hetzelfde deel van de partnerchromosomen wordt uitgewisseld. Voorbeelden zijn duplicatie, waarbij een compleet gen verdubbelt; inversie, waarbij een deel van het chromosoom in de omgekeerde volgorde op het chromosoom komt te liggen; deletie, waarbij een deel van het chromosoom compleet verdwijnt; en translocatie en insertie, waarbij een deel van een ander (niet-homoloog) chromosoom wordt opgenomen.

  • Puntmutaties zijn kleinschalige wijzigingen in het DNA waarbij er in een sequentie één nucleotide veranderd, toegevoegd of verwijderd wordt.[39] Er zijn twee typen puntmutaties: bij een basensubstitutie wordt een nucleotide uitgewisseld voor een andere. Bij indel-mutaties (insertie-deletie) wordt de genetische code vaak ernstiger verstoord, omdat het leesraam verschuift.
  • Chromosomale mutaties zijn mutaties op het niveau van chromosomen, zodat ze een aanzienlijk deel van de structuur van een chromosoom kunnen beïnvloeden.
  • Genoommutaties zijn grootschalige mutaties op het niveau van het genoom; ze beïnvloeden bij een celdeling de juiste verdeling van de chromosomen over de dochtercellen. Ploïdiemutaties ontstaan door een verkeerde opbouw van microtubuli tijdens de mitose of de meiose. Dit kan een gevolg hebben voor de verdeling van de chromosomen over de dochtercellen, maar heeft geen gevolg voor de gensamenstelling of de structuur van de chromosomen zelf.[40]

Evolutie en soortvorming[bewerken]

Simulaties van genfrequenties in 50 generaties bij twee hypothetische populaties van 10 (boven) en 100 (onder) individuen. Elke lijn stelt een allel voor. Genetische drift heeft in een kleine populatie als gevolg dat een bepaald allel gaat overheersen, terwijl andere allelen verdwijnen. In een grote populatie zullen de genfrequenties vaak stabiel blijven.

De meeste mutaties in het DNA van een organisme hebben nauwelijks invloed op het fenotype, welzijn of de mogelijkheid zich voort te planten. Als een mutatie wel invloed heeft, is die invloed meestal negatief. Het komt echter ook voor dat een mutatie voordeel biedt. Bij de bananenvlieg (Drosophila melanogaster) is gebleken dat van alle mutaties die invloed hebben op de structuur van aangemaakte eiwitten, ongeveer 70% negatieve gevolgen voor de vlieg heeft, terwijl de overige 30% geen gevolgen heeft of licht positief is.[41]

Mutaties zorgen voor continue veranderingen in het DNA, niet alleen binnen één organisme, maar ook binnen een populatie. Vaak zijn ze klein en onbetekenend, maar over vele generaties gezien kunnen mutaties voor veranderingen in de eigenschappen van de populatie zorgen. Zulke veranderingen zijn een randvoorwaarde voor evolutie.

In de natuur hebben individuen met voordelige eigenschappen een grotere kans te overleven en nakomelingen te krijgen. Er zullen daarom minder nakomelingen geboren worden die een schadelijke mutatie bezitten. Een mutatie die voordeel oplevert zal echter een grotere kans hebben doorgegeven te worden en zich over de populatie te verspreiden. Dit mechanisme wordt natuurlijke selectie genoemd.[f] Het zorgt ervoor dat individuen in een populatie steeds beter aangepast raken aan hun leefomgeving. Op den duur kunnen twee gescheiden populaties van dezelfde soort zo van elkaar veranderd zijn, dat ze geen vruchtbare nakomelingen meer kunnen krijgen en het twee aparte soorten zijn geworden. Hetzelfde kan gebeuren als twee populaties gescheiden worden door een fysieke barrière, of bij het verdwijnen van een habitat door een veranderend klimaat.[42]

Populatiegenetica[bewerken]

Populatiegenetica is de studie van erfelijke eigenschappen op de schaal van een populatie, een groep individuen van dezelfde soort die bij elkaar leven als voortplantingsgemeenschap. Alle genen in de totale populatie worden samen de genenpoel genoemd. De mate waarin de genen uitgewisseld kunnen worden tussen verschillende populaties heet de gene flow; meestal is deze gering. De genfrequentie geeft aan hoe vaak een bepaald allel binnen de genenpoel voorkomt. Om na te gaan of de genfrequenties in evenwicht zijn, wordt gebruik gemaakt van de Wet van Hardy-Weinberg.[43]

In de loop der tijd zullen binnen de populatie de generaties elkaar opvolgen. Met elke generatie veranderen de genfrequenties door een aantal processen. De diversiteit in de genenpoel wordt bijvoorbeeld vergroot door het ontstaan van nieuwe allelen bij mutaties. Er zijn echter ook mechanismen die de genetische diversiteit van een populatie verkleinen. Bij de recombinatie van chromosomen is de kans dat een gen wel of niet wordt doorgegeven aan de nakomelingen willekeurig. Hoe kleiner de populatie, des te groter de invloed van genetische drift. Genetische drift zorgt in kleine populaties voor het verdwijnen van bepaalde allelen. In grote populaties zijn genfrequenties vaak veel stabieler.[44]

Evolutionaire genetica[bewerken]

Fylogenetische stamboom waarin bepaalde soorten zijn gerangschikt op grond van hun meest waarschijnlijke evolutionaire verwantschap.

Hoe meer generaties elkaar opvolgen en hoe meer tijd er verstrijkt, des te meer mutaties er in een populatie verspreid raken. De hoeveelheid verschillen in het DNA tussen twee populaties (of soorten) zal daarom afhangen van hun evolutionaire verwantschap. Als men aanneemt dat de snelheid waarmee nieuwe mutaties zich verspreiden constant is, kan men door verschillen in DNA zelfs berekenen hoelang geleden de gemeenschappelijke voorouder leefde. Dit principe wordt de moleculaire klok genoemd.[44]

De evolutionaire afstand tussen verschillende soorten kan worden weergegeven in een fylogenetische boom. In deze bomen is te zien hoe soorten in de loop van de tijd zijn gedivergeerd vanaf een gemeenschappelijke voorouder. De meeste moderne fylogenieën worden opgesteld met behulp van genoomstudies: het computationeel vergelijken van de geconserveerde delen een genoom.[45]

De evolutionaire afstamming van soorten werd voor de opkomst van de moleculaire genetica meestal alleen bestudeerd door vergelijking van uiterlijke eigenschappen en morfologie (het fenotype). Niet alle mutaties hebben echter evenveel invloed op het fenotype. Daarom is het rechtstreeks bestuderen van DNA een nauwkeuriger methode om de mate van verwantschap tussen twee organismen te bepalen.

Onderzoek en technologie[bewerken]

De technologie waarmee men kan werken aan het genetisch materiaal heeft zich de laatste decennia krachtig ontwikkeld. Genetische kennis en technologie worden in uiteenlopende gebieden toegepast. In de geneeskunde, de landbouw en de veeteelt wordt genetische technologie praktisch toegepast. Hetzelfde geldt voor forensisch onderzoek, waarin sporen van DNA belangrijk bewijs kunnen vormen. In de archeologie kan de studie van genetisch materiaal bij het onderzoek van menselijke resten (archeogenetica) nieuwe gegevens opleveren.

Modelorganismen[bewerken]

De bananenvlieg (Drosophila melanogaster) was een van de eerste modelorganismen. Door zijn snelle generatietijd en grote chromosomen bleek dit insect uiterst handzaam voor genetisch onderzoek.

Hoewel genetici erfelijkheid oorspronkelijk in zeer veel soorten organismen bestudeerden, bleek in de praktijk een aantal soorten geschikter voor onderzoek dan andere. Over deze organismen kwam men steeds meer te weten, zodat ze ook geschikter werden als onderwerp van verdere studie. De huidige genetische wetenschap is daarom grotendeels gebaseerd op een klein aantal modelorganismen.[46] Met name in de studie van genregulatie en de invloed van erfelijkheid op kanker en lichamelijke ontwikkeling worden vaak modelorganismen gebruikt.

Modelorganismen zijn vaak uitgekozen omdat ze specifieke eigenschappen hebben die het bestuderen van de erfelijkheid gemakkelijk maken, zoals een korte levenscyclus en snel opeenvolgende generaties. In sommige gevallen is een bepaald organisme uitgekozen omdat het een overeenkomstige eigenschap heeft met de mens. Een voorbeeld is de huiscavia (Cavia porcellus), die net als de mens van zichzelf geen vitamine C aanmaakt. In andere gevallen is een organisme interessant omdat het eenzelfde gen heeft als de mens, een zogenaamd ortholoog gen.

De bananenvlieg (Drosophila melanogaster) was een van de eerste modelorganismen, omdat deze vlieg relatief makkelijk te houden is en een snelle opeenvolging van generaties vertoont. Een plant die vaak gebruikt is in genetisch onderzoek is de zandraket (Arabidopsis thaliana). Bij de schimmels is bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) een modelorganisme. De bacterie Escherichia coli wordt veel gebruikt om erfelijkheid onder bacteriën te onderzoeken.[47]

DNA-analyse[bewerken]

DNA kan in het laboratorium gemanipuleerd worden. Om delen van het DNA uit een cel te isoleren en analyseren wordt gebruik gemaakt van restrictie-enzymen. Dit zijn eiwitten die het DNA in stukken opbreken, op vaststaande plekken, zodat bekend is welke stukken DNA losgemaakt worden.[48] Met restrictie-enzymen kan men de enorme DNA-moleculen van eukaryotische chromosomen knippen tot hanteerbare fragmenten. De verschillende fragmenten kunnen door middel van gelelektroforese op lengte worden gescheiden.

Het DNA-fragment dat via deze weg verkregen is, kan men inbrengen in het genoom van een ander organisme: zo kan bijvoorbeeld een stukje menselijk DNA worden ingebracht in het DNA van een E. coli bacterie.[g] Door gebruik te maken van ligase, een ander enzym, worden losse stukken DNA van verschillende oorsprong aan elkaar gebonden. DNA dat op deze manier kunstmatig is geproduceerd uit verschillende delen, wordt recombinant DNA genoemd. Recombinant DNA vormt de basis van biotechnologisch onderzoek en genetische manipulatie.

De eenvoudigste manier om kunstmatig DNA te vermenigvuldigen is door het in een bacterie in te brengen. De bacterie kan geënt worden op een voedingsbodem van agar, waar deze zich zal vermenigvuldigen. Zodoende ontstaat een kolonie bacteriën die allemaal een kopie van het recombinant DNA bevatten. Deze techniek wordt moleculair klonen genoemd. DNA kan ook synthetisch vermenigvuldigd worden door de zogenaamde polymerasekettingreactie (PCR). Tijdens PCR wordt een specifiek gedeelte van DNA – door meermaals verhitten in aanwezigheid van DNA-polymerase – exponentieel vermenigvuldigd totdat er genoeg van is voor verder onderzoek.[49]

DNA-sequencing en genomen[bewerken]

Een fundamentele techniek bij genetische analyse is DNA-sequencing: het vaststellen van de volgorde (sequentie) van de nucleotiden op een bepaald stuk DNA.[50] Vanzelfsprekend is de kennis van nucleotidesequenties van belang voor genetische manipulatie en evolutionaire genetica. Het heeft echter ook praktische toepassingen in het forensisch onderzoek (herkenning van het individu waaraan bepaald DNA toebehoort) en de klinische genetica (herkennen welk gen in verband staat met een bepaalde erfelijke aandoening).

Machines voor DNA-sequencing in een genetisch laboratorium. Deze sequencers waren bij aankoop uiterst geavanceerd maar zijn door de razendsnelle ontwikkeling binnen enkele jaren verouderd geraakt.

Van diverse organismen is het hele genoom in kaart gebracht. Om het DNA in zijn geheel te analyseren, wordt het eerst opgedeeld in miljoenen aparte stukken. Van deze stukken wordt vervolgens door machines de volgorde van de nucleotiden bepaald.[h] Een computer past dan een algoritme toe, waarbij gekeken wordt welke stukken gedeeltelijk met elkaar overlappen. Deze stukken worden aan elkaar gezet (sequentie-alignering), totdat het gehele genoom gereconstrueerd is. Soorten waarvan het genoom nauwkeurig bekend is zijn de mens en enkele naaste verwanten, modelorganismen zoals de zandraket en de bananenvlieg, vee zoals het rund en productiegewassen zoals rijst en tarwe.[51]

Vanaf de jaren 2000 werd sequencing in hoog tempo goedkoper en sneller. De ontwikkeling leidde tot wat men ook wel aanduidt met de term high-troughput sequencing. Dit is een verzamelnaam voor een aantal moderne technieken die gemeenschappelijk hebben dat zij met buitengewone snelheden de DNA-code kunnen ontcijferen.[38] Analyse van de enorme hoeveelheden sequentiegegevens was een nieuwe uitdaging en werd een centraal thema binnen de genomica.

Genetische manipulatie[bewerken]

Weefselcultuur van genetisch gemanipuleerde Arabidopsis thaliana voor onderzoek

Genetische manipulatie of genetische modificatie (GM) is het door de mens opzettelijk veranderen van de genen van een organisme. Het fokken van dieren en kweken van planten door kunstmatige selectie is in wezen ook een vorm van genetische manipulatie; ook hierbij dwingt men gewenste genetische veranderingen af. Meestal doelt de term echter op het kunstmatig ingrijpen in het DNA, wat onderdeel is van de gentechnologie. Genetische manipulatie is een belangrijke onderzoekstechniek in de moleculaire genetica. Het vindt zijn toepassingen in de geneeskunde, industrie en landbouw en is hiervoor bij een breed scala aan planten, dieren en micro-organismen reeds geïmplementeerd.[51]

Om een plantengewas of dierenras genetisch te modificeren, hoeft kunstmatig DNA slechts in de embryonale cel van een enkel organisme te worden ingebracht. Door dit organisme te gebruiken bij het fokken of kweken zal het recombinante DNA verder over een hele dochterpopulatie verspreid kunnen worden.

Onder klonen wordt in algemene zin het kunstmatig vermenigvuldigen van meercellige organismen bedoeld, waarbij de nakomeling (de kloon) genetisch identiek is aan een enkele ouder. Eén techniek is het verwisselen van het DNA in een eicel door recombinant DNA, waarna de cel door kunstmatige inseminatie kan worden ingebracht in een draagmoeder. Dezelfde techniek wordt ook gebruikt om weefsel te kweken voor medische doeleinden (therapeutisch klonen). In dat geval wordt de eicel niet ingebracht, maar gebruikt om meer cellen met de gewenste eigenschappen te kweken.

Klinische genetica[bewerken]

Klinische genetica is een tak binnen de medische wetenschap die de invloed van erfelijkheid op de menselijke gezondheid onderzoekt. Doel is het bepalen van erfelijke ziekten, het stellen van diagnoses en het verlenen van geïndividualiseerde zorg.[52] Door middel van DNA-testen, meestal in combinatie met analyse van familiestambomen en eventuele klinische ziektebeelden, kan worden vastgesteld hoe groot de kans is dat een patiënt een bepaalde ziekte of aandoening zal hebben of krijgen in de toekomst. Vooral bij erfelijke vormen van borstkanker en darmkanker is dit risico goed te bepalen en kan een patiënt preventief worden onderzocht op deze ziekten.[52] Als de ziekte daadwerkelijk wordt vastgesteld, kan deze in een vroeg stadium worden behandeld.

Vaak proberen klinische genetici door middel van familieonderzoek en de principes van genkoppeling vast te stellen welk gen verantwoordelijk is voor een erfelijke aandoening. Wanneer dit bekend is, kan bepaald worden hoe groot het risico zal zijn dat ongeboren kinderen de aandoening ook hebben. Sommige erfelijke aandoeningen zijn afhankelijk van meerdere genen (kwantitatieve vererving). Door gebruik te maken van mendeliaanse randomisatie kunnen genetici vaststellen op welke plekken in het genoom de kwalijke mutaties zich bevinden.[53]

Kanker ontstaat door schadelijke mutaties in cellen, die ervoor zorgen dat de cellen zich ongeremd blijven delen. Deze schadelijke celgroei kan een tumor veroorzaken. Normaal gesproken heeft het lichaam mechanismen die kankercellen elimineren, zoals apoptose (geprogrammeerde celdood) dat door het tumorsuppressoreiwit p53 wordt aangestuurd. Wanneer het p53-gen in genetisch beschadigde cellen uitvalt, ontsnappen de gemuteerde cellen aan apoptose en kunnen ze zich verder ontwikkelen tot kankercellen. Hoewel kankercellen zelf niet kunnen worden doorgegeven aan nageslacht, zijn sommige individuen gevoeliger voor kanker dan andere, zodat kanker wel als een erfelijke ziekte kan worden beschouwd.[54]

Klinische genetica speelt een belangrijke rol bij prenataal onderzoek. Personen die van zichzelf weten dat ze een erfelijke ziekte hebben, of van wie waarschijnlijk is dat ze een allel bij zich dragen dat bij een van hun kinderen zou kunnen leiden tot een ziekte, kunnen in de eerste helft van een zwangerschap een DNA-test laten doen op materiaal dat wordt afgenomen bij het ongeboren kind. Bij negatieve uitkomst van het onderzoek kan men besluiten tot afbreking van de zwangerschap. Een ander belangrijk onderdeel van de klinische genetica is gentherapie. Gemodificeerd DNA wordt in de cellen van de patiënt ingebracht in de hoop dat een bepaalde erfelijke aandoening verholpen wordt.

Geschiedenis[bewerken]

Voor Mendel[bewerken]

De principes van erfelijkheid zijn al zeer lang bekend. Vanaf de nieuwe steentijd (in Noord-Europa vanaf 6000 v.Chr.) begonnen mensen ze toe te passen bij het fokken van dieren en het kweken van planten. Ongeveer 4000 jaar geleden waren de inwoners van Mesopotamië er al in geslaagd honderden verschillende soorten dadelpalmen te kweken, waarvan de vruchten verschilden in smaak en grootte.[55]

Tekening van homunculi in zaadcellen door de Nederlandse natuurkundige Nicolaas Hartsoeker

In de oudheid werden hypotheses bedacht om overerving van eigenschappen te verklaren. De Griekse wijsgeer Hippocrates van Kos (640 v.Chr.) dacht dat vererving plaatsvindt door middel van kleine deeltjes, die vrij door een organisme kunnen bewegen. Zowel tijdens het leven verworven als aangeboren eigenschappen zouden op die manier kunnen worden doorgegeven. Deze hypothese wordt pangenese genoemd en zou tot in het begin van de 20e eeuw een rol blijven spelen. Aristoteles (384–322 v.Chr.) zag niets in pangenese of overdracht van verworven eigenschappen. Hij dacht dat eigenschappen doorgegeven werden door semen, een vloeistof die net als bloed door het lichaam stroomt. Bij de geslachtsgemeenschap zouden het semen van man en vrouw mengen, zodat het kind eigenschappen van beide krijgt.[55] De eerste beschrijving van een erfelijke ziekte was een onderzoek naar hemofilie door de Spaans-Arabische schrijver Abu al-Qasim al-Zahravi (936–1013). Al-Zahravi ontdekte dat de aandoening alleen voorkwam bij de mannelijke leden van een familie.

Tekeningen van de splitsing en herverdeling van chromosomen door Walther Flemming, 1882

Na de uitvinding van de microscoop door de Nederlandse uitvinder Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723), kon het leven ook op kleine schaal bestudeerd worden. De Engelse natuurkundige Robert Hooke (1635–1703) ontdekte dat organismen uit cellen bestaan. Tijdens de 17e en 18e eeuw geloofden de meeste biologen dat elke menselijke cel een klein mensje bevatte, een "homunculus", dat simpelweg groeide na de bevruchting. Dit idee wordt preformationisme genoemd. Wel was er onenigheid over de vraag of de homunculus voor de bevruchting in de zaadcel of de eicel zat.[55] De Engelse botanicus Robert Brown (1773–1858) ontdekte in 1833 dat cellen van eukaryoten een celkern hebben. In 1879 beschreef de Duitse bioloog Walther Flemming (1843-1905) het splitsen van chromosomen tijdens de mitose. Aan het einde van de 19e eeuw was algemeen aanvaard dat het erfelijke materiaal zich in de celkern moest bevinden.[55]

De Engelse bioloog Nehemiah Grew (1641–1712) ontdekte dat planten zich door middel van stuifmeel seksueel voortplanten. Op grond daarvan voerde de Badense botanicus Joseph Gottlieb Kölreuter (1733–1806) experimenten met het kruisen van planten uit. Hoewel Kölreuter te veel verschillende eigenschappen tegelijk bestudeerde en daarom geen duidelijk patroon kon ontdekken, vormde zijn wetenschappelijke werkwijze de basis van de moderne genetica.[55]

Tot het einde van de 19e eeuw namen de meeste wetenschappers zowel pangenese als het idee van blending inheritance[i] serieus. De hypothese dat eigenschappen die tijdens het leven verkregen werden (zoals grotere spieren door veelvuldig gebruik) aan nakomelingen kunnen worden doorgegeven, werd in de 18e en 19e eeuw lamarckisme genoemd, naar de Franse natuurvorser Jean-Baptiste de Lamarck (1744–1829). De Engelse bioloog Charles Darwin (1809–1882) is vooral bekend van zijn theorie over evolutie door natuurlijke selectie. Darwin was echter ook een aanhanger van pangenese. Hij dacht dat organismen "gemmules" bevatten, kleine deeltjes die vrij door het lichaam kunnen bewegen en waarmee eigenschappen werden doorgegeven aan het nageslacht. De Engelse geleerde Francis Galton (1822–1911), een neef van Darwin, ontdekte door experimenten met bloedtransfusie dat eigenschappen niet door bloed doorgegeven kunnen worden, maar bleef desalniettemin ook overtuigd van een vorm van pangenese.[56]

Mendel en klassieke genetica[bewerken]

Thomas Hunt Morgans observaties van geslachtsgebonden overerving van witte ogen (een mutatie) in Drosophila bracht hem tot de hypothese dat genen als chromosomen gerangschikt zijn.

De Oostenrijkse monnik Gregor Mendel (1822–1884) deed wat Kölreuter eerder niet gelukt was: een patroon in de overerving van eigenschappen ontdekken. Toen Mendel in 1865 zijn onderzoek naar erwtenplanten presenteerde aan de natuurwetenschappelijke vereniging te Brünn, was hij de eerste die de erfelijke overdracht van eigenschappen correct beschreef.

Mendels werk werd echter niet opgemerkt door andere biologen. Pas in de jaren 1890 werden Mendels erfelijkheidswetten onafhankelijk van elkaar herontdekt door de Nederlander Hugo de Vries (1848–1935), de Duitser Carl Correns (1864–1933) en de Oostenrijker Erich von Tschermak (1871–1962). Dit leidde tot het ontstaan van de klassieke genetica, die naast Mendels wetten ook zaken als crossing-over en recombinatie beslaat. De klassieke genetica vormde een verklaring voor natuurlijke variatie en evolutie. Deze samenkomst van concepten uit de genetica en evolutiebiologie in het begin van de 20e eeuw wordt de moderne synthese genoemd. De Vries was de eerste die inzag dat evolutie dankzij mutaties van genen kan plaatsvinden.

Nu klassieke genetica en moderne synthese algemeen aanvaard werden, verschoof de aandacht naar welke moleculen in de cel verantwoordelijk zijn voor het genotype. In 1902 ontdekten de Amerikaan Walter Sutton (1877-1916) en de Duitser Theodor Boveri (1862–1915) dat de splitsing van chromosomen tijdens meiose de wetten van Mendel verklaart. De Amerikaanse bioloog Thomas Hunt Morgan (1866–1945) wist deze hypothese door onderzoek naar de vererving van witte ogen (een mutatie) in fruitvliegen te bevestigen.[57] Morgans leerling Alfred Sturtevant (1891–1970) bewees in 1913 het bestaan van genkoppeling, zodat duidelijk werd dat genen lineair gerangschikt liggen op het chromosoom. Inmiddels was de term 'genetica' als biologisch vakgebied ingeburgerd geraakt.[j]

De 20e eeuw zag ook gruwelijke gevolgen van enkele misvattingen over genetische en biologische kennis. Het idee dat men door ingrijpen in menselijke populaties de mens als soort kan veredelen, eugenetica genoemd, leidde tot gedwongen sterilisatieprogramma's en zelfs massamoorden op individuen die als "ongewenst" of "inferieur" beschouwd werden. Het bekendste voorbeeld is waarschijnlijk de holocaust in nazi-Duitsland tijdens de Tweede Wereldoorlog. In de Sovjet-Unie werd de vooruitgang van de genetica in het midden van de 20e eeuw gegijzeld door het lysenkoisme. De pseudowetenschappelijke ideeën van de bioloog Trofim Lysenko (1898-1976) waren beter in lijn met de staatsdoctrine dan de moderne genetica. Tot in de jaren 60 moest daarom al het onderzoek in de Sovjet-Unie in overeenstemming zijn met deze ideeën, die in feite op pangenese neerkwamen.[61] Lysenkoisme was mede-oorzaak voor mislukte oogsten en hongersnood, met miljoenen doden tot gevolg.

Ontdekking en ontcijfering van DNA[bewerken]

Het experiment dat Frederick Griffith in 1928 uitvoerde. Wanneer een dode schadelijke bacterie in een proefmuis wordt ingebracht of wanneer een onschadelijke bacterie wordt ingebracht blijft de muis leven. Wordt een combinatie van beide ingebracht, dan sterft de muis. Griffith concludeerde dat bacteriën erfelijk materiaal van dode bacteriën op kunnen nemen (horizontale genoverdracht) en daardoor kunnen transformeren.

De opkomst van moleculaire biologie en virologie in het midden van de 20e eeuw zorgde voor nieuwe ontdekkingen op moleculaire schaal. De Engelse bioloog Frederick Griffith (1879-1941) ontdekte in 1928 door middel van een experiment dat bacteriën kunnen transformeren zonder voortplanting. In 1944 wisten Avery, MacLeod en McCarty met een experiment aan te tonen dat transformatie veroorzaakt wordt door de overdracht van DNA, en dat DNA dus de drager van erfelijke informatie is. Dit werd in 1952 bevestigd door experimenten van Hershey en Chase.

In 1953 ontcijferden James D. Watson (1928) en Francis Crick (1916-2004) de structuur van het DNA-molecuul. Ze baseerden zich op röntgendiffractie-onderzoek van Rosalind Franklin (1920-1958) en Maurice Wilkins (1916-2004). Crick, Watson en Wilkins ontvingen hiervoor in 1962 de Nobelprijs voor de geneeskunde (omdat ze jong overleed deelde Franklin niet in de prijs).[62] Watson en Crick beseften direct dat DNA zich op eenvoudige wijze kan repliceren, wanneer de twee strengen in de dubbele helix uit elkaar bewegen.[k]

In de decennia die op de ontcijfering van de DNA-structuur volgden, ontdekten moleculaire genetici hoe het DNA de productie van eiwitten in een cel aanstuurt door middel van messenger-RNA.

Het DNA van deze koe, genaamd L1 Dominette 01449, werd gebruikt om het genoom van het rund in kaart te brengen.

Moderne genetica[bewerken]

Het inzicht in de moleculaire achtergrond van erfelijkheid zorgde voor de opkomst van een groot aantal nieuwe technieken en onderzoeksgebieden. In 1973 ontdekten de Zwitser Werner Arber (1929) en de Amerikanen Hamilton O. Smith (1931) en Daniel Nathans (1928-1999) de werking van restrictie-enzymen, enzymen die DNA kunnen opdelen in stukken. In 1977 werd de techniek van DNA-sequencing ontdekt door de Engelse biochemicus Frederick Sanger (1918), waarmee de volgorde van de nucleotiden op het DNA kan worden vastgesteld. De Amerikaanse biochemicus Kary Mullis (1944) ontdekte de polymerasekettingreactie, waarmee kleine stukken DNA snel geïsoleerd kunnen worden voor bestudering.[63]

De toegenomen genetische kennis leidde tot de opkomst van genetische modificatie in de biotechnologie. In 1997 werd voor het eerst een zoogdier gekloond, in de vorm van het schaap Dolly. Klonen wordt sindsdien vooral toegepast voor medisch onderzoek, zoals in stamcelonderzoek.

In de tweede helft van de 20e eeuw begon men met het in kaart brengen van het gehele DNA van organismen. Sinds 1979 zijn onderzoekers erin geslaagd DNA van een groeiend aantal soorten gedeeltelijk of geheel te beschrijven. Het Human Genome Project, dat het menselijk genoom in kaart bracht, werd afgerond in 2003.

Zie ook[bewerken]

Wikibooks Wikibooks heeft meer over dit onderwerp: Genetica.